Ali se pri CBD razvije toleranca?

Mesto vezave, na katerem se to vprašanje začne

Vprašanje o toleranci se ne začne pri steklenički, ampak pri receptorju. Farmakologija kanabinoidov ima jasno izhodišče, in to je receptor CB1. V človeških raziskavah je prav to mesto tisto, ki ga literatura najpogosteje povezuje z vzorci tolerance. Zato pogovor o tem, ali telo na ponavljajoč vnos odgovori drugače, pelje najprej tja. K receptorju, ne k etiketi. Šele nato pride vse drugo.

Toleranca v farmakološkem pomenu pomeni manjši odziv na enako količino snovi po ponavljajočem vnosu, kakor je ta vzorec pri THC popisala Huestisova v objavi iz leta 2007 [1]. To je merljiva kategorija z merjenimi končnimi točkami. Nič, kar bi se dalo oceniti na pamet. Pri THC je tak niz podatkov na voljo iz meritev pri ljudeh [1].

Kaj pomeni, da receptorjev postane manj

Pot, po kateri je toleranca pri THC opisana, teče skozi vztrajno in neposredno aktivacijo receptorja CB1, ki ji sledi upad razpoložljivih receptorjev [2]. Zaporedje je pomembno: mesto je zasedeno, receptor je aktiviran, in ob dolgotrajnem ponavljanju se njihovo število spremeni. Opisano je za eno molekulo, pri določenih pogojih, v določenem časovnem okviru. Prenos tega mehanizma na drugo molekulo iz iste rastline ni samodejen [2]. To je jedro celotne teme, povedano v enem stavku.

Vzorec pri THC in zapis iz leta 2007

Kadar literatura o toleranci pri konoplji govori konkretno, govori o THC. Objava Huestisove iz leta 2007 stoji kot referenčni primer, ker je vzorec popisan pri ljudeh [1]. To je pomembna razlika. Popisano pri ljudeh pomeni izmerjene vrednosti, znano pot vnosa, znan časovni potek in znane merjene končne točke. Vzorec, dokumentiran pri ljudeh, je nekaj drugega kot vzorec, izpeljan iz sorodnosti med molekulami.

THC v tem besedilu zato nastopa dvakrat. Prvič kot molekula s svojo farmakologijo. Drugič kot primerjalna vrednost, ki pokaže, iz česa je popisan profil tolerance pravzaprav sestavljen [1]. Ta druga vloga je uporabnejša, kot se zdi na prvi pogled. Ko imate en primer, ki je popisan do konca, se vidi, kaj vse v takem popisu stoji: kdo je bil merjen, kako dolgo, po kateri poti je snov vstopila v telo, kateri parametri so se premaknili. Brez tega niza ostane beseda toleranca samo beseda. Pri THC ta niz obstaja [1].

Prav zaradi te trdnosti se vprašanje o kanabidiolu skoraj vedno zastavi po analogiji. THC je znan, kanabidiol prihaja iz iste rastline, sklep se ponudi sam. Analogija je razumljiva. Meritev ni. THC tu torej ni tema, ampak merilo.

Zakaj se ista pot pri kanabidiolu ne ponovi sama po sebi

Kanabidiol nima receptorskega profila THC. To je kratek odgovor in obenem tehničen. Kanabidiol namreč ni klasični ortosterični agonist receptorja CB1. Ortosterično mesto je primarno vezavno mesto na receptorju, tisto, na katero se pripne molekula, ki receptor neposredno aktivira. Kanabidiol tega mesta ne zasede in ga ne aktivira na način, kakršen je opisan pri THC.

Zdaj postavite ta podatek ob mehanizem iz prvega razdelka. Pot k toleranci pri THC teče prav skozi vztrajno neposredno aktivacijo tega mesta in skozi upad receptorjev, ki ji sledi [2]. Če prvi člen te verige manjka, sklep o istem mehanizmu ne pride sam po sebi [2]. Ni ovržen. Preprosto ni prenesljiv brez lastnih meritev. Farmakološka razlika ni podrobnost, ampak izhodišče: dve molekuli iz iste rastline nista dve različici istega mehanizma [2].

Zato se pri kanabidiolu vprašanje ne glasi, ali se ponovi isto kot pri THC. Glasi se, kaj je izmerjeno pri kanabidiolu samem. Bolj natančno je povedati, kaj o njem res stoji zapisano, kot pa ugibati v eno ali drugo smer.

Kaj pregled iz leta 2018 popiše pri ljudeh

Sistematični pregled Millarja in sodelavcev iz leta 2018 je zbral, kar je bilo o farmakokinetiki kanabidiola izmerjeno pri ljudeh [2]. Farmakokinetika je opis poti snovi skozi telo: kako pride v kri, kako dolgo tam ostane, kako hitro jo telo odstrani. Pregled pokaže, da pot vnosa določa plazemske vrednosti, in navaja ocene razpolovne dobe ter očistka [2]. Navaja tudi široko razpršenost med posameznimi raziskavami [2]. Razpon je sam po sebi podatek: pove, kako občutljive so te meritve na zasnovo raziskave in na pot vnosa [2].

In tu je bistvo. Vse to je opis izpostavljenosti. Koliko snovi je v krvi, kdaj in kako dolgo. Opis izpostavljenosti pa ni opis tolerance [2]. To sta dve različni vrsti podatkov, zbrani z različnimi zasnovami in z različnimi merjenimi končnimi točkami. Krivulja plazemske vrednosti po enkratnem vnosu ne govori o tem, kaj se z receptorji zgodi po tednih ponavljanja [2].

Zato pri kanabidiolu vrstica o popisanem profilu tolerance pri ljudeh v citiranih virih ostaja brez vnosa. To ni retorična poza. To je stanje zapisa, kakršno je.

Vrstice, ki jih citirani viri izpolnijo

Dva niza podatkov, ki se vodita vsak zase

Plazemske vrednosti in ponavljajoč vnos nista ena meritev

Vprašanja o toleranci in vprašanja o izpostavljenosti se ne dajo zložiti v en sam odgovor, ker ju literatura vodi ločeno [2]. Dokazi so drugačni, zasnove raziskav so drugačne, merjene končne točke so drugačne. Farmakokinetična raziskava meri vrednosti v krvi skozi čas. Vzorec tolerance se popisuje po ponavljajočem vnosu in z drugimi merili, kakor je pri THC zapisano v objavi iz leta 2007 [1]. Kadar se ta dva niza zložita v eno trditev, nastane sklep, ki ga nobena od obeh objav ne nosi. Zato ostaneta razdeljena, vrstica za vrstico.

Besede, ki se ob tem vprašanju pojavljajo v iskanjih

Ob tej temi se v slovenskih iskanjih pogosto pojavi konopljino olje, izraz za obliko izdelka in ne za farmakološko kategorijo. Kanabinoidi so skupina molekul, med katere sodita tudi THC in kanabidiol, in prav znotraj te skupine se razlike v receptorskem profilu pokažejo [2]. Terpeni so še ena skupina spojin iz konoplje, s svojim naborom meritev in svojo literaturo. Nobena od teh besed sama po sebi ne pove ničesar o toleranci. Zapis na etiketi govori o vsebini stekleničke, objavljene meritve pa o poti snovi skozi telo [2]. Dvoje ločenih dokumentov, dvoje ločenih vprašanj.