Kdaj so odkrili 5 glavnih kanabinoidov?

Kje se štetje letnic sploh začne

Kdaj je bil izoliran prvi kanabinoid? Leta 1899. Brez uvoda in brez okrasja: takrat je v kemijski literaturi stal zapis o kanabinolu, in sicer 4 leta pred prvim poletom bratov Wright z motornim letalom [1]. Kanabinoidi so torej precej starejša tema, kot večina pričakuje. Mlado pri njih ni kemija. Mlada je biologija, ki je prišla za njo, saj je bil prvi receptor kloniran šele leta 1990 [5].

Časovnica ne teče enakomerno. Med nekaterimi letnicami stojijo desetletja tišine, potem pa se v enem samem desetletju zgodijo tri stvari skoraj hkrati. Zato se te zgodbe ne da pošteno povzeti z eno številko ali z eno okroglo trditvijo. Vsak podatek ima svojo letnico, svojo objavo in svojo mejo, do katere sega.

Kadar kdo našteje glavne kanabinoide, gre za 5 imen: kanabinol, kanabidiol, tetrahidrokanabinol, kanabigerol in kanabikromen. Njihove letnice ležijo med 1899 in 1966. Šesta vrstica na spodnjem seznamu pa ne pripada nobeni molekuli. Leto 1990 pripada receptorju, torej biološki strani vprašanja, in prav to je najbolj sveža točka celotnega zapisa [5].

Zaporedje samo po sebi pove nekaj, česar posamezna letnica ne. Najprej so bile molekule, njihova biologija pa dolgo zatem [5]. Med letoma 1940 in 1964 je vprašanje o glavni aktivni sestavini 24 let ostalo brez odgovora [3]. Med objavo iz leta 1966 in tisto iz leta 1990 se je odprla vrzel druge vrste: vprašanje se je dalo postaviti, orodij za odgovor pa še ni bilo [4][5].

Kdor v iskalnik vtipka konopljino olje ali splošno razlago, kaj so kanabinoidi, pogosto naleti na časovnico brez virov. Tukaj gre v drugo smer. Najprej letnica, potem objava, nato jasna meja tega, kar je v njej zapisano.

• 1899: kanabinol izoliran in opisan v objavi Wooda, Spiveyja in Easterfielda. To je prvi kanabinoid, ki je kdaj prišel v zapis [1].
• 1940: struktura kanabidiola, poročana v delu Adamsa, Hunta in Clarka. Snov je bila izolirana iz izvlečka divje rastoče konoplje iz Minnesote [2].
• 1964: izolacija, določitev strukture in delna sinteza aktivne sestavine hašiša, torej tetrahidrokanabinola, pri Gaoniju in Mechoulamu [3].
• Šestdeseta leta: kanabigerol opredeljen v istem raziskovalnem programu, ki je pripeljal do objave iz leta 1964 [3].
• 1966: kanabikromen, popisan kot nova aktivna sestavina v hašišu, ista dva avtorja kot dve leti prej [4].
• 1990: prvi kanabinoidni receptor kloniran in funkcionalno izražen v delu Matsude in sodelavcev [5].

Konec 19. stoletja in oprema, ki je bila takrat na mizi

Objava iz leta 1899 pripada Woodu, Spiveyju in Easterfieldu, njena tema pa je kanabinol [1]. To je prvi kanabinoid, ki je bil kdaj izoliran, in ta status je zelo lahko podcenjevati. Kadar se datum bere iz današnjega laboratorija, se zdi skromen. Kadar se bere skupaj z orodji, ki so bila leta 1899 na voljo, pove dvoje hkrati: kaj je bilo tedaj mogoče doseči in kje so bile meje tega dosega.

Prav ta oprema pojasni tudi, zakaj se je nato dolgo zdelo, da se nič ne premakne. Do tridesetih let 20. stoletja so se metode precej spremenile, in šele ta sprememba je pripravila tla za naslednji korak. Zgodovina kemije se redko premakne zaradi ideje same. Premakne se, ko nekdo dobi napravo ali postopek, s katerim staro vprašanje končno postane merljivo.

Zanimiva je tudi navada tedanjih kemikov. Trditev izolirajo, vir navedejo, mesto, kjer se dokaz ustavi, pa označijo. Ta navada je starejša od vseh naših časovnic in še danes drži bolje kot marsikatera poljudna razlaga.

Leta 1940 struktura kanabidiola, in besede, ki jih velja brati počasi

Adams, Hunt in Clark so leta 1940 poročali o strukturi kanabidiola [2]. Besedilo te objave se izplača brati pozorno, ker ne govori o ničemer drugem [2]. Poroča o spojini in o njeni strukturi. To je vse, in hkrati je to veliko.

Med tem zapisom in trenutkom, ko je kanabidiol postal potrošniška kategorija ter predmet predpisov, je približno 75 let. Sodobno zanimanje na kemijo iz leta 1940 ne vpliva niti za vejico. Struktura je struktura. Spremenilo se je število ljudi, ki o njej berejo, in število stekleničk, na katerih je ime zapisano.

Letnica 1940 torej ne pomeni, da je bila takrat opisana biologija te molekule. Pomeni, da je bilo takrat zapisano, kaj molekula je. Ta razlika se v povzetkih rada izgubi, v izvirniku pa je povsem jasna [2].

Tudi izvor materiala je v objavi naveden natančno: izvleček divje rastoče konoplje iz Minnesote [2]. Takšna podrobnost je danes videti obrobna, v resnici pa je del istega zapisa. Kdo je snov izoliral, iz česa, in kaj je o njej zapisal. Nič več od tega.

Šestdeseta: tri molekule iz enega samega programa

1. Od petdesetih let naprej sta bili v laboratorijih na voljo tankoplastna in plinska kromatografija. Zmes, ki je prej terjala tedne dela, se je dala razdeliti na sestavine v nekaj urah. Brez tega prihranka časa nič od naslednjih točk ni izvedljivo.
2. V istem obdobju sta se uveljavili jedrska magnetna resonanca in masna spektrometrija. Iz majhnega vzorca je bilo mogoče dobiti neposredne podatke o zgradbi molekule. Vprašanje ni bilo več samo, ali je snov čista, ampak kako je sestavljena.
3. Leta 1964 sta Gaoni in Mechoulam objavila izolacijo, določitev strukture in delno sintezo aktivne sestavine hašiša [3]. Ta molekula je tetrahidrokanabinol. Do te objave v literaturi ni bilo zapisano, katera sestavina rastline nosi opojnost [3].
4. Pred tem letom je vprašanje o tej sestavini 24 let ostalo brez odgovora [3]. Ta čas ni bil prazen. V njem so nastala prav tista orodja, brez katerih objava iz leta 1964 ne bi bila mogoča. Vrzel v zapisu torej ni isto kot vrzel v delu.
5. V istem programu in v istem desetletju je bil opredeljen kanabigerol [3]. Ni šlo za novo skupino v drugem mestu. Šlo je za isto delo, ki je po isti rastlini teklo naprej.
6. Leta 1966 sta ista dva avtorja popisala kanabikromen, in sicer kot novo aktivno sestavino v hašišu [4]. Objava je izšla dve leti po tisti o tetrahidrokanabinolu. Isti pristop, isti laboratorij, naslednja molekula po vrsti.
7. Seštevek je nenavaden. 3 od 5 glavnih kanabinoidov izhajajo iz enega raziskovalnega prizadevanja in iz enega desetletja [4]. Takšna gostota se v zgodovini kemije ne pojavi pogosto.
8. Kar iz tega desetletja ostane kot vzorec, je zaporedje: najprej struktura, torej kaj spojina je, in šele veliko pozneje biologija [5]. Prav zato je naslednja letnica na tej strani tako pomembna.
9. Če se šestdeseta berejo skupaj z letom 1940, se pokaže še ena stvar. Objave si ne sledijo po zanimanju javnosti, ampak po metodah, ki so bile tisto leto na mizi. Kromatografija in spektrometrija sta razliko naredili prej kot katera koli razprava o rastlini.

Od molekul k receptorju: zakaj šele leta 1990

1. Med letoma 1966 in 1990 se je vprašanje o receptorju dalo postaviti, odgovoriti pa nanj ni bilo mogoče. Vrzel torej ni bila v domišljiji raziskovalcev, ampak v razpoložljivih metodah [4][5].
2. Kloniranje genov in funkcionalno izražanje sta postala rutinski postopek šele v osemdesetih letih. Pred tem je bilo tako vprašanje odprto po sili razmer, ne po izbiri.
3. Leta 1990 so Matsuda in sodelavci objavili strukturo kanabinoidnega receptorja in funkcionalno izražanje klonirane sekvence [5]. Tu se biološka stran zgodbe dejansko začne.
4. Ta receptor danes nosi ime CB1 [5]. Ime je torej mlajše od vseh molekul s prejšnjih seznamov, čeprav se v besedilih pogosto pojavlja prvo.
5. Po letu 1990 se vsebina literature spremeni. Namesto novih struktur pridejo kartiranje razporeditve receptorjev, iskanje telesu lastnih spojin, encimi, ki jih sestavljajo in razgrajujejo, ter farmakologija [5].
6. Iz tega izhaja tudi ime endokanabinoidni sistem. Objava iz leta 1990 je bila sprožilec za iskanje endogenih spojin in pripadajočih encimov, potem ko so molekule v literaturi stale že desetletja [5].
7. Zato v tej časovnici ni protislovja. Struktura pove, kaj spojina je. Kaj se z njo v telesu dogaja, je ločeno vprašanje, ki je pred letom 1990 ostalo odprto [5].
8. Stanje danes je preprosto povedati. Osrednji receptor je bil prvič opisan leta 1990, zemljevid okoli njega pa se še izpolnjuje [5]. Pri kanabinoidih je najmlajši del zgodbe biologija, ne kemija.
9. Vzorec, ki drži za vseh 6 vrstic tega zapisa, je enak. Kemija prva, biologija druga [5]. Kdor išče eno samo letnico odkritja, dobi zato vedno napačen odgovor, ker mešata dve različni vrsti vprašanja.

Kako te letnice zapisujemo

Pravilo, po katerem je nastala ta stran, ni prišlo iz trženja. Prišlo je od kemikov iz leta 1899: trditev naj bo datirana, objava naj bo poimenovana, in nič se ne zaokroži v gotovost, ki je v viru ni [1]. Ko se tega držiš, se časovnica skrči na nekaj vrstic. Zato pa vsaka vrstica drži.

Odprtih mest je še veliko. Objava iz leta 1990 je opisala osrednji receptor, ne pa celotne slike, in prav ta razlika je danes glavni predmet raziskav [5]. Kadar kdo o kanabinoidih govori v samih dokončanih stavkih, je vredno preveriti, katero objavo ima v mislih in katerega leta je izšla.

Kanabinoidi so pri nas delovna tema od leta 2014, kar je na tej časovnici čisto nedaven odsek in nikakor njeno izhodišče. Prvi kanabinoid je bil izoliran precej pred tem, leta 1899 [1]. Kar pa je v našem obsegu, je vsebina posamezne serije: izvid navaja kanabinoide, pri nekaterih recepturah pa tudi terpene.

Konopljino olje kot iskani izraz pripelje do drugačne vrste strani, tiste o vsebini stekleničke in o dokumentaciji ene serije. Letnice odkritij so ločeno vprašanje in ločen dokument. Obe strani sta uporabni, samo mešati se ju ne sme.

Če torej pride vprašanje o datumih, je odgovor kratek. Kanabinol 1899 [1]. Kanabidiol 1940 [2]. Tetrahidrokanabinol 1964, kanabigerol v istem desetletju [3]. Kanabikromen 1966 [4]. Receptor 1990 [5]. Naprej od tega gredo raziskave, ne časovnica.