Endocanabinoides: as moléculas canabinoides do próprio corpo

A palavra canabinoide aponta para fora, para uma planta. As duas moléculas mais descritas desta família apareceram no sentido inverso, dentro do organismo: a anandamida, isolada em 1992 [1], e o 2-araquidonoilglicerol, identificado em 1995 [2]. Daí o prefixo endo. É esse o assunto aqui.

As duas moléculas que a literatura nomeia sem reservas

1. Anandamida. Primeira do grupo a ser descrita. Isolamento em 1992, a partir de tecido cerebral, com a ligação ao recetor canabinoide demonstrada no mesmo trabalho de Devane e colegas [1].
2. 2-AG. Nome completo, 2-araquidonoilglicerol. Identificado em 1995 por Sugiura e colegas, também em tecido cerebral, como possível ligando endógeno do recetor canabinoide [2].
3. O par. Anandamida e 2-AG são as duas que os textos sobre o sistema endocanabinóide citam sem hesitação. Nomeadas, datadas, publicadas.
4. Lípidos relacionados. Existem outros, propostos como endocanabinoides, em estudo. A palavra propostos faz aqui todo o trabalho.
5. Química. A anandamida é uma amida. O 2-AG é um éster de glicerol. Duas famílias químicas dentro do mesmo grupo de moléculas.
6. Destino. Depois de libertadas, as duas atuam em recetores canabinoides de células vizinhas.
7. Remoção. Cada uma tem a sua enzima: hidrolase das amidas dos ácidos gordos para a anandamida [3], monoacilglicerol lipase como via principal para o 2-AG.

Nada nesta lista fala de sensações. Fala de moléculas, de anos de publicação, do tecido onde foram procuradas e de enzimas com nome próprio. Quem escreve endocanabinoide e mais nada está a usar uma palavra guarda-chuva. Quem escreve anandamida ou 2-AG está a apontar para um composto concreto, com a referência ao lado. A diferença entre os dois registos é grande.

Como cada uma entrou no registo

A entrada de 1992, feita em tecido cerebral

A anandamida é a primeira molécula do grupo a ser descrita. O trabalho de Devane e colegas, de 1992, parte de tecido cerebral, isola o composto e mostra a ligação ao recetor canabinoide [1]. A ordem importa. O recetor já estava identificado, e faltava saber que molécula do próprio organismo se ligava ali. A anandamida ocupou esse lugar. Quimicamente é uma amida, e esse detalhe volta a pesar mais à frente, porque define a enzima que a desmonta. Antes de 1992, falava-se de recetores canabinoides sem uma molécula interna com nome. Depois de 1992, deixou de ser assim.

A entrada de 1995, e uma química diferente

Em 1995, Sugiura e colegas apresentam o 2-araquidonoilglicerol, o 2-AG, como possível ligando endógeno do recetor canabinoide, também a partir de tecido cerebral [2]. Possível, e não confirmado, é o registo de partida, e vale a pena manter a palavra. Três anos separam as duas publicações, e é toda a distância que a cronologia permite fixar. A química é o que separa as duas. O 2-AG é um éster de glicerol, não uma amida. Parece nomenclatura, e não é. Uma amida e um éster são desmontados por enzimas diferentes, o que coloca as duas moléculas sob regulação independente. Duas vias de saída, dois relógios. É também por isso que a literatura sobre o 2-AG se lê como capítulo próprio: a molécula e a investigação em volta estão descritas em detalhe, não em rodapé.

Depois da libertação: recetores vizinhos e enzimas

1. Libertação. Depois de libertadas, a anandamida e o 2-AG atuam em recetores canabinoides de células vizinhas. Trabalho de curta distância.
2. O local de ação. São recetores canabinoides, os mesmos a que a anandamida se ligou no trabalho de 1992 [1].
3. Saída da anandamida. Hidrólise pela hidrolase das amidas dos ácidos gordos. A revisão de Fowler, de 2001, reúne a bioquímica e a farmacologia desta enzima e descreve-a como alvo farmacológico [3].
4. Saída do 2-AG. A via principal de degradação passa pela monoacilglicerol lipase.
5. Duas enzimas, e não uma. Uma molécula é amida, a outra é éster de glicerol, e a degradação segue caminhos separados.
6. Regulação. Daí resulta regulação independente das duas moléculas, em vez de um interruptor comum.

É esta parte que costuma cair fora dos resumos. Uma molécula de sinalização define-se por onde se liga e também pelo que a desmonta, e no caso dos endocanabinoides as enzimas têm nome publicado: uma hidrolase para a amida, uma lipase para o éster. Notar o que fica de fora. Velocidades, quantidades e comparações entre tecidos não constam dos pontos de dados citados aqui, e portanto não aparecem escritos. Fica a arquitetura em três passos: libertação, recetor numa célula vizinha, enzima própria. Foi a partir desse terceiro passo que a hidrolase das amidas dos ácidos gordos entrou na literatura farmacológica como alvo, e é isso que a revisão de 2001 documenta [3]. O tema chama-se sistema endocanabinóide precisamente por causa deste conjunto: recetores, moléculas próprias e enzimas.

Molécula, ano, enzima: o quadro

Lida de cima para baixo, a segunda coluna dá a cronologia: 1992, depois 1995. O intervalo entre as duas datas é de três anos, e é o que a cronologia publicada permite dizer. Lida na horizontal, cada linha é uma ficha fechada, com ano, tecido, classe química e enzima no mesmo sítio. A terceira linha é a que responde a quem procura endocanabinoides no plural. Existe, tem conteúdo, e o conteúdo é uma proposta em avaliação, não um nome fixado.

Vale a pena insistir na coluna da classe química, porque não está ali por simetria. Uma amida e um éster de glicerol respondem a enzimas diferentes, e é essa diferença que separa a anandamida do 2-AG no dia a dia da célula. Quem lê só a primeira coluna vê duas moléculas parecidas, com nomes complicados. Quem lê as quatro vê duas vias de remoção distintas, o que muda a leitura de todo o assunto.

A quarta coluna também mostra onde a investigação avançou mais. A enzima da anandamida tem uma revisão dedicada, de 2001, com bioquímica e farmacologia reunidas [3]. A do 2-AG aparece nos pontos de dados como via principal de degradação, sem o mesmo aparato bibliográfico ao lado nesta entrada. Diferença de documentação, não de importância.

Lípidos propostos e o vocabulário em volta

O par continua a ser o par. Anandamida e 2-AG são o que se pode nomear sem reservas, com ano e referência. Os outros lípidos relacionados ficam do lado das propostas, em estudo. Não é arrumado, e é assim que está publicado. Dois nomes, duas referências, e uma terceira gaveta ainda aberta.

Sobre a grafia, encontram-se as duas formas: sistema endocanabinóide, com acento, e sistema endocanabinoide, sem ele. Apontam para o mesmo conjunto, feito de recetores canabinoides, de moléculas produzidas pelo próprio organismo e de enzimas que as removem. Quem procura o significado de endocanabinoide, ou a descoberta do sistema endocanabinoide, aterra quase sempre nas mesmas duas datas, 1992 [1] e 1995 [2]. Quem procura o sistema endocanabinoide em pdf anda atrás do mesmo material, só noutro suporte.

O que esta entrada não dá: quantidades, velocidades, comparações entre regiões. Os pontos de dados citados não fixam esses números, por isso ficam fora. O nome terpenos circula nas mesmas pesquisas e pertence a outro verbete deste glossário.

Fica um mapa curto, e um mapa curto ainda é um mapa. Duas moléculas com nome e data. Recetores canabinoides em células vizinhas como local de ação. Duas enzimas de remoção com nomes próprios, uma hidrolase e uma lipase. E uma terceira categoria, de lípidos propostos, que continua em avaliação. A revisão de Fowler, de 2001, mostra até onde a farmacologia chegou com uma dessas enzimas [3], e o resto do sistema endocanabinóide humano continua a ser escrito. Dizer isto é mais útil do que fechar a frase com uma certeza que a literatura citada não sustenta.