Como o sistema endocanabinoide foi descoberto

Em 1964, o haxixe entrega uma estrutura

Como é que se chega a um sistema do corpo humano partindo de uma planta? Pela ordem inversa. A descoberta do sistema endocanabinoide não começou num tecido nervoso, começou num frasco de resina. Em 1964, Gaoni e Mechoulam publicaram o isolamento, a estrutura, além da síntese parcial do constituinte ativo do haxixe: o delta-9-tetrahidrocanabinol [1]. Três resultados num só trabalho. O composto foi separado da mistura, a forma da molécula ficou determinada, e uma parte dela passou a poder ser feita em laboratório.

A consequência imediata não foi uma resposta. Foi uma pergunta reformulada [1]. Até aí, o objeto de estudo era a planta, com tudo o que uma planta arrasta consigo: variedades, cheiros, hábitos, relatos antigos. A partir de 1964, o objeto de estudo passou a ser uma molécula de geometria conhecida. Isso muda a natureza da pergunta seguinte, que deixa de ser botânica e se torna mecânica: o que é que esta forma toca? Uma forma só interessa se existir, no organismo, alguma coisa com o encaixe correspondente. Esse alvo apareceu em 1990, e até lá o vocabulário do sistema endocanabinóide não existia.

• Objeto de estudo antes de 1964: a planta, tomada como um todo, com a variabilidade que isso implica.
• Objeto de estudo depois de 1964: uma molécula única, de geometria conhecida e reproduzível [1].
• O nome dessa molécula: delta-9-tetrahidrocanabinol, apontado como o constituinte ativo do haxixe [1].
• O que o trabalho de Gaoni e Mechoulam fixou: isolamento, estrutura, síntese parcial, no mesmo relato [1].
• A pergunta que ficou aberta: que estrutura do organismo é que esta forma toca, e onde.

De inferência a objeto: 1990 e 1992

1. 1990, a chegada de um objeto. Matsuda e colegas descreveram a estrutura de um recetor canabinoide, além da expressão funcional do respetivo cDNA clonado [2]. O outro lado do encaixe deixou de ser uma dedução indireta e passou a ter uma sequência escrita, publicada, disponível para quem quisesse repetir o trabalho.
2. A palavra clonagem, e o peso que ela não mostra. No relato de 1990, clonagem carrega mais do que o termo sugere [2]. Não fala de uma cópia qualquer: fala da passagem de uma sequência para material biológico que se pode multiplicar, conservar, enviar e usar em experiências.
3. O CB1 muda de estatuto. Até ali, o recetor CB1 era uma dedução construída a partir do comportamento de uma molécula. Depois de 1990, tornou-se uma coisa transferível entre laboratórios [2]. Grupos distintos passaram a poder trabalhar exatamente sobre o mesmo material, com a mesma referência.
4. Um recetor sem ligando conhecido. Faltava a molécula do próprio corpo que se liga àquele local. A pergunta era fácil de escrever e difícil de fechar, porque um recetor identificado pela sua ligação a um composto de planta não diz, por si, qual é o seu ligando nativo.
5. 1992, o primeiro ligando endógeno. Devane e colegas isolaram um constituinte do cérebro que se liga ao recetor canabinoide, e publicaram a sua estrutura [3]. Ano do relato: 1992. A anandamida entra assim no registo, como a primeira molécula endógena com endereço conhecido.
6. Um sinal fora da página do manual. A classe química deste sinal nativo é distinta dos mensageiros hidrossolúveis da neurotransmissão que os manuais descrevem [3]. Os endocanabinoides entraram na literatura por outra porta química, e essa diferença marca boa parte da bibliografia posterior.
7. Duas peças, um par. No fim de 1992 havia um recetor descrito em 1990 [2] e um ligando produzido pelo organismo descrito em 1992 [3]. Um par completo, e ainda assim metade do inventário que hoje se conhece.

1993 e 1995: o inventário duplica

1. 1993, um segundo recetor. Munro e colegas publicaram a caracterização molecular de um segundo recetor canabinoide, descrito então como periférico [4]. A palavra periférico dizia onde ele tinha sido encontrado; a designação que hoje se usa é CB2.
2. Relacionado, não igual. A sequência do segundo recetor está relacionada com a do primeiro, sem ser idêntica [4]. Duas proteínas parentes, cada uma com identidade própria. Parentesco, portanto, e não duplicação de uma mesma peça.
3. Pelo menos dois circuitos. A consequência lê-se de imediato: a sinalização canabinoide passou a contar com dois circuitos, com endereços diferentes no corpo [4]. Não um mecanismo único, mas uma família de locais, o que abriu duas leituras possíveis para as mesmas moléculas.
4. 1995, o segundo ligando. Sugiura e colegas descreveram o 2-araquidonoilglicerol como possível ligando endógeno do recetor canabinoide no cérebro [5]. É o composto que a literatura passou a abreviar para 2-AG. A palavra possível, no título, é deliberada.
5. O mesmo ano, outra bancada. Também em 1995, Mechoulam e colegas descreveram um composto do mesmo tipo [6]. Dois relatos independentes, no mesmo ano, sobre a mesma família química. Quando duas equipas convergem sem combinar nada, o dado ganha solidez.
6. Parecido na origem, diferente na montagem. O 2-AG parte do ácido araquidónico, com um parceiro químico que não é o da anandamida [6]. Mesma matéria-prima de base, outra metade de molécula. É aí que os dois endocanabinoides se separam.
7. Fim de 1995, a lista de peças. Dois recetores, dois ligandos endógenos, além de um racional plausível que já não dependia da planta para se sustentar. A partir daqui, o conjunto pode ser descrito por si próprio.

O que a palavra endocanabinoide guarda

Endocanabinoide, à letra, quer dizer canabinoide de dentro. A parte de dentro está certa: a anandamida e o 2-AG são feitos pelo próprio organismo. A outra metade da palavra é herança de bancada. Os dois compostos foram definidos pela semelhança de forma com o composto da planta, e não pela origem que têm. Por isso é que o nome parece lido ao contrário: o sistema endocanabinóide humano tem nome de planta porque a planta chegou primeiro ao laboratório.

Se a sequência tivesse sido a inversa, com as moléculas do corpo a aparecerem antes, o delta-9-tetrahidrocanabinol seria hoje apresentado como um composto vegetal parecido com moléculas nossas, e o campo teria outra designação. O que o vocabulário registou não foi a natureza das coisas, foi a ordem pela qual elas se tornaram visíveis. Acontece em toda a química de produtos naturais. Aqui é apenas mais óbvio, porque a palavra admite a inversão dentro de si mesma.

Ano a ano, um vocabulário que funciona como registo fóssil

Composto da planta: 1964 [1]. Recetor: 1990 [2]. Primeiro ligando endógeno: 1992 [3]. Segundo recetor: 1993 [4]. Segundo ligando: 1995 [5][6]. Cada termo entrou na literatura no ano em que passou a existir um objeto para lhe dar nome, e nenhum foi cunhado por antecipação. Ler a lista de baixo para cima dá a história do campo. Ler de cima para baixo dá a história da química da planta. É a mesma lista. Quem quiser verificar a cronologia tem de a montar a partir de seis trabalhos publicados entre 1964 e 1995, porque não existe um artigo fundador único que os resuma.

Onde esta entrada se detém

Estas seis publicações fixam pouca coisa, e fixam-na bem: os nomes das moléculas, a existência dos recetores, o ano de cada relato. No fim de 1995 havia uma lista de peças com dois recetores, dois ligandos produzidos pelo organismo, além de um racional plausível que já não precisava da planta para se explicar. O CB1 e o CB2 continuam a ser os dois nomes com que a bibliografia organiza o assunto [2][4]. A distribuição fina de cada circuito pelos tecidos, as enzimas que fazem e desfazem estas moléculas, o papel dos endocanabinoides em cada local do corpo: isso é descrito em entradas próprias, com bibliografia posterior a 1995.

Vale dizer também o que não se retira daqui. Nenhum dos seis trabalhos citados descreve produtos, quantidades ou utilizações. Descrevem química: isolamento, estrutura, sequência, ligação a um recetor. A palavra possível, usada por Sugiura e colegas em 1995 a propósito do 2-AG [5], é um bom retrato do tom original de tudo isto.

O que circula à volta destas seis datas

Muita pesquisa junta este tema a outros que não estão na mesma prateleira. Os terpenos, por exemplo, aparecem quase sempre nas mesmas listas de leitura, embora ocupem uma entrada distinta. O mesmo se passa com quem procura o sistema endocanabinoide em ficheiro PDF, à espera de uma revisão fechada em vez de seis artigos separados. A ortografia também oscila, entre sistema endocanabinóide e sistema endocanabinoide, ou entre recetores canabinoides com e sem acento, e a literatura refere-se ao mesmo assunto em todas as variantes. Na mesma vizinhança surgem ainda expressões de catálogo como espectro completo ou cápsulas de CBD, que dizem respeito à composição de produtos, não à cronologia de 1964 a 1995. Aqui ficam as datas, os autores, as moléculas. O resto tem endereço próprio.