Cinco canabinoides maiores, cinco datas na literatura

Cinco canabinoides maiores, cinco entradas datadas na literatura. A primeira é de 1899, a última é de 1966, e a peça biológica que a química, por si só, não podia resolver ficou descrita em 1990 [5]. A ordem por que isto aconteceu explica quase tudo neste campo.

Do canabinol de 1899 ao canabicromeno de 1966

O canabinol foi relatado em 1899 por Wood, Spivey e Easterfield [1]. Para situar a data com um ponto de referência: o primeiro voo motorizado dos irmãos Wright ainda estava a quatro anos de distância. As ferramentas disponíveis nessa altura explicam ao mesmo tempo o feito e o lugar onde o trabalho tinha de parar. O canabinol foi o primeiro canabinoide isolado de que há registo, e essa é uma frase curta que é fácil subestimar.

As cinco moléculas maiores e a entrada biológica que apareceu depois delas, por ordem de publicação:

A estrutura do canabidiol chegou em 1940, com Adams, Hunt e Clark [2]. A forma como esse trabalho está escrito merece atenção: fala da estrutura de um produto isolado de um extrato, e não de algo retirado diretamente da planta. Composto e estrutura ficaram assim registados em 1940, cerca de setenta e cinco anos antes de o canabidiol se tornar uma categoria de consumo e um assunto de regulamentação. O interesse atual não altera uma linha da química publicada nessa data.

Depois de 1940, seguem-se vinte e quatro anos em que o constituinte ativo do haxixe permaneceu sem identificação. Em 1964, Gaoni e Mechoulam descreveram o isolamento do tetra-hidrocanabinol, determinaram a sua estrutura e relataram uma síntese parcial [3]. Três coisas num só trabalho. É o ponto da cronologia em que a molécula mais discutida da planta passa a ter nome, estrutura e um caminho de síntese descrito.

O canabigerol foi caracterizado dentro do mesmo programa dos anos 1960 [3]. Em 1966, os mesmos dois autores descreveram o canabicromeno como novo princípio ativo do haxixe [4]. Somando: três dos cinco canabinoides maiores saíram de um único esforço de investigação, dentro de uma década [4]. Não é uma coincidência de calendário, e a segunda secção desta página mostra porquê.

Vale a pena notar o que cada entrada não diz. O relato de 1899 registou um isolamento e uma descrição [1]. O trabalho de 1940 registou uma estrutura [2]. Nenhum deles avança para além dos dados que tinha em mãos, e é justamente por isso que continuam citáveis mais de um século depois.

As ferramentas que cada década tinha em cima da bancada

Uma cronologia de moléculas é também uma cronologia de instrumentos. Quando se olha para as datas ao lado das técnicas disponíveis, os intervalos deixam de parecer estranhos. O que separa 1899 de 1964 não é falta de curiosidade. É a diferença entre separar uma mistura complexa à mão e conseguir fazê-lo numa manhã, com leitura estrutural a seguir.

A partir dos anos 1950 entram em cena duas famílias de técnicas. Primeiro a separação: a cromatografia em camada fina e a cromatografia gasosa reduziram a horas o que antes exigia semanas de trabalho para dividir uma mistura nos seus componentes. Depois a leitura: a ressonância magnética nuclear e a espetrometria de massa passaram a dar informação estrutural direta a partir de amostras pequenas. Junte as duas e a consequência é a que se vê na tabela anterior, com três dos cinco canabinoides maiores descritos dentro de uma década.

Isso também recoloca os vinte e quatro anos anteriores a 1964. Não foram anos parados. Foram os anos em que o instrumental que tornou 1964 possível estava a ser construído e adotado. Já nos anos 1930 os métodos tinham mudado consideravelmente, e é nesse ambiente que a estrutura do canabidiol aparece publicada em 1940 [2].

Para 1899, a leitura é a mesma em sentido inverso. Nada do que chegou a partir dos anos 1950 estava disponível. O que se conseguiu, conseguiu-se com o que havia, e o relato de Wood e colegas ficou onde os seus dados ficavam [1]. Ler assim uma publicação antiga é mais útil do que a julgar pelos padrões do laboratório atual.

Falta o último intervalo, entre 1966 e 1990. A clonagem de um gene e a expressão funcional desse gene só se tornaram procedimentos de rotina nos anos 1980 [5]. Antes disso, a pergunta sobre um recetor podia ser formulada, mas não respondida experimentalmente. Daí o silêncio de duas décadas no registo, entre a última das cinco moléculas e a primeira peça do lado biológico.

O recetor clonado e o campo que se abriu depois

Até 1990, a literatura tinha estruturas. Uma estrutura diz o que um composto é: que átomos tem, como estão ligados, que forma ocupa no espaço. Não diz com o que ele interage. Essa segunda pergunta ficou aberta durante décadas, com moléculas descritas e nomeadas de um lado e nenhum alvo identificado do outro.

Em 1990, Matsuda e colegas publicaram a estrutura de um recetor canabinoide e a expressão funcional do gene clonado [5]. Esse recetor é hoje chamado CB1 [5]. É o ponto em que o campo deixa de ser exclusivamente química de produtos naturais e passa a ter um lado de biologia molecular com métodos próprios.

O que se seguiu é a maior parte do que hoje se lê sobre o assunto. Depois de 1990, a literatura passa a incluir o mapeamento de recetores, a procura de compostos produzidos pelo próprio organismo, as enzimas que os sintetizam e as que os degradam, além da farmacologia associada [5]. É este conjunto que recebeu o nome de sistema endocanabinoide.

Convém notar o encadeamento. O trabalho de 1990 apareceu depois de décadas de moléculas já descritas na literatura, e foi ele o gatilho para a procura de compostos endógenos e das respetivas enzimas. Ou seja, quem pesquisa hoje por endocanabinoides está a olhar para uma linha de investigação que começa, em rigor, num trabalho de 1990 [5], e não em 1899.

Há uma conclusão prática nisto, e é contraintuitiva. Quando alguém diz que este é um campo novo, o que é novo não é a química. A química tem entradas datadas desde o final do século XIX [1]. O que é jovem é a biologia: os recetores canabinoides, os endocanabinoides e as enzimas foram entrando no registo a partir do momento em que o primeiro recetor foi clonado.

Isso também define o estado atual do assunto com bastante honestidade. O recetor central foi descrito pela primeira vez em 1990 [5] e o mapa continua a ser preenchido. Quem procura uma descrição fechada do sistema endocanabinoide humano, com todas as peças no lugar, encontra em vez disso um campo ativo, com partes bem documentadas e partes ainda em aberto. As duas coisas coexistem na mesma bibliografia.

Por isso a pergunta pela data importa. Perguntar quando foi descoberto cada canabinoide é perguntar, ao mesmo tempo, quando se soube o que ele é e quando se começou a saber com o que ele interage. As duas respostas estão separadas por décadas, e a segunda é recente.

Química primeiro, biologia depois

O padrão desta cronologia resume-se assim: primeiro a química, depois a biologia [5]. Cinco moléculas isoladas e descritas entre 1899 e 1966, um recetor clonado em 1990. Nenhuma das duas metades faz sentido sozinha, e a segunda depende inteiramente de técnicas que não existiam quando a primeira foi feita. Esta ordem também condiciona a forma correta de escrever sobre o tema.

Datar a afirmação e nomear o trabalho

Os químicos que assinam estas publicações trabalhavam com uma disciplina simples: isolar a afirmação, citar a fonte e assinalar o ponto onde a evidência termina. Vale a pena copiar esse hábito. Em vez de dizer que um canabinoide foi descoberto há muito tempo, diz-se 1899, com autores [1]. Em vez de dizer que o canabidiol é conhecido desde sempre, diz-se que a sua estrutura foi relatada em 1940 [2].

Isto é escrita datada, com trabalhos nomeados e sem transformar aproximações em certezas. Cada uma das entradas desta página tem um ano, autores e um alcance definido. O relato de 1964 cobre isolamento, estrutura e síntese parcial, e nada além disso [3]. O de 1966 apresenta um novo princípio ativo do haxixe [4]. O de 1990 apresenta um recetor e a expressão funcional do gene clonado [5]. Quando uma frase vai além do que o trabalho citado diz, deixa de ser uma frase sobre a literatura.

Um trecho recente da mesma linha temporal

É também por isto que as pesquisas em torno de canabinoides levam tanta gente a procurar as publicações originais, incluindo em pdf. Os trabalhos existem, com autor e ano, e a leitura direta continua a ser o caminho mais curto para separar o que está documentado do que circula por repetição. A descoberta do sistema endocanabinoide, tal como o termo é usado hoje, tem um ponto de partida identificável em 1990 [5].

Uma nota de escala, para terminar onde esta página começou. A Cibdol trabalha com canabinoides desde 2014, o que corresponde a um trecho recente desta cronologia e não à sua origem. As moléculas foram descritas por outros, em publicações que se podem consultar pelo nome dos autores e pelo ano. O que se pode fazer, um século depois de 1899, é continuar a escrever sobre elas com a mesma regra dos primeiros relatos: dizer o que está medido, dizer de onde vem, e parar aí.