CBGA: o ácido canabigerólico e as três rotas na planta

O ácido que aparece antes dos outros

Qual é a primeira molécula de canabinoide que uma planta de cânhamo constrói? Durante muito tempo, essa resposta não estava escrita. Em meados da década de 1990, a química dos canabinoides já estava bem documentada: nomes, estruturas, formas ácidas, formas neutras, tudo isso constava da literatura. O que faltava era o começo da linha. Faltava a reação concreta, com a enzima identificada, que abre a sequência dentro da planta viva.

Vale a pena separar duas coisas que costumam andar juntas. Uma é saber que moléculas existem no material vegetal, com estrutura descrita e nome atribuído. A outra é saber por que ordem aparecem e qual a reação que produz cada uma. A primeira pergunta é de química analítica. A segunda é de bioquímica de planta, e é bastante mais difícil de fechar, porque exige apanhar a enzima em funcionamento e mostrar que o passo se repete.

Esse passo foi relatado em 1998, por Fellermeier e Zenk [1]. O trabalho parte do ácido olivetólico e mostra o que lhe acontece a seguir: uma enzima da própria planta liga-lhe uma cadeia, e o produto é o ácido canabigerólico, o CBGA. Não é uma transformação difusa nem uma tendência estatística. É uma reação específica e reprodutível, com substrato de partida, enzima e produto identificados [1].

O título desse artigo vai direto ao ponto que interessava na altura: o CBGA descrito como precursor do tetra-hidrocanabinol [1]. Era o elo que faltava entre o metabolismo da planta e a família de moléculas que a química já tinha catalogado. Desde então, a origem do CBGA deixou de ser uma hipótese de manual e passou a ser um dado com experimento por trás.

• 1998: ano do relato de Fellermeier e Zenk sobre a formação do CBGA [1].
• Ponto de partida: o ácido olivetólico, o substrato da reação descrita [1].
• Produto: o ácido canabigerólico, na forma ácida, escrito CBGA.
• Estado da questão antes: em meados dos anos 90, a química dos canabinoides estava já bem documentada.
• O que ficou estabelecido: a origem do CBGA dentro da planta [1].

Três linhas ácidas a partir do mesmo ponto

Depois do CBGA, a sequência deixa de ser uma linha e passa a ser uma bifurcação tripla. O relato de 1998 descreve o que se segue: o CBGA é encaminhado para três linhas ácidas, de acordo com as enzimas sintase que cada planta transporta [1]. Cada sintase recebe a mesma molécula de partida e devolve um ácido diferente. Daí saem o THCA, o CBDA e o CBCA, todos na forma ácida, todos com o mesmo antecedente.

A palavra sintase diz pouco a quem não trabalha em bioquímica. Aqui funciona como etiqueta de função: cada sintase é a enzima responsável por um dos ramos da bifurcação. Uma planta que não transporte determinada sintase não abre o ramo correspondente. É isso que a expressão complemento enzimático quer dizer, e é isso que torna o assunto genético antes de ser agronómico.

Isto explica uma coisa que confunde muita gente. Duas plantas podem ter o mesmo ponto de partida, a mesma reação inicial e o mesmo CBGA, e ainda assim apresentar perfis muito diferentes. A diferença não está no início da via. Está no conjunto de sintases que a cultivar carrega, e é esse conjunto que determina as proporções entre as três linhas ácidas.

Daí o peso da seleção de cultivares. O cânhamo legal na UE é obtido por criação e seleção de plantas que se mantêm dentro dos limites de THC aplicáveis à cultura. A composição vem da genética escolhida à partida, não de uma correção aplicada ao material depois da colheita. A decisão toma-se na planta, não no fim da linha.

• Um precursor: o CBGA alimenta os três ramos descritos [1].
• Três saídas ácidas: THCA, CBDA e CBCA.
• O que distribui: as enzimas sintase presentes na planta [1].
• O que fixa as proporções: o complemento de sintases da cultivar.
• Cânhamo na UE: cultivares criadas e selecionadas dentro dos limites de THC da cultura.

Dezenas de canabinoides, centenas de outros compostos

A revisão de ElSohly e Slade, de 2005, arruma a planta noutra escala [2]. Descreve a canábis como uma mistura complexa de canabinoides naturais, e o catálogo que apresenta conta dezenas de canabinoides individuais, ao lado de centenas de outros constituintes da planta [2]. O número costuma surpreender quem chega ao tema por dois ou três nomes conhecidos. E, lido com atenção, explica-se sozinho.

Boa parte das entradas nasce de regras de contagem. A mesma molécula pode constar duas vezes, na forma ácida e na forma neutra, porque são estados químicos distintos do mesmo composto [2]. Há variantes de cadeia lateral, isto é, moléculas com o mesmo esqueleto e uma cadeia de comprimento diferente, contadas à parte [2]. E há produtos de degradação, que se formam com o envelhecimento do material e também entram no catálogo [2].

Isto muda a leitura de qualquer número que apareça numa página sobre a planta. Uma contagem de canabinoides não é uma lista de moléculas equivalentes, cada uma com o seu papel. É um inventário onde convivem pares ácido e neutro da mesma substância, famílias de variantes e compostos que só aparecem depois de o material ter estado guardado algum tempo. Sem saber que critério foi usado, o número diz pouco.

Fica ainda a outra metade do levantamento de 2005, a das centenas de constituintes que não são canabinoides [2]. Os terpenos aparecem quase sempre na mesma pesquisa e pertencem a esse lado da lista, com literatura e entradas próprias. Aqui interessa apenas a arrumação: o CBGA é uma entrada dentro da parte canabinoide, num inventário que a revisão de 2005 organiza por classes e não por nomes soltos [2].

Porque é que o CBGA é difícil de isolar

Dentro da planta, o CBGA tem origem estabelecida desde 1998 [1]. Fora da planta, o ficheiro é bem mais fino, e a razão é prática. A presença do CBGA é passageira. As quantidades variam. E o isolamento do composto é difícil, o que limita o material disponível para estudo.

Pense-se no que a via descreve. O CBGA é o ponto de passagem, e as sintases trabalham a partir dele. Um composto que existe para ser convertido não se acumula da mesma maneira que um produto final. Some-se a variabilidade entre plantas e entre momentos de colheita, e o resultado é um alvo de estudo que raramente se apresenta em quantidade estável. Nada disto o torna menos importante na sequência. Torna-o mais complicado de ter em frasco.

Extração, armazenamento e o nome que muda

Há um segundo obstáculo, e é o decisivo. Nas condições típicas de extração e de armazenamento, o CBGA converte-se em CBG. Ou seja: parte daquilo que era CBGA na planta chega ao material analisado já com outro nome. É o mesmo esqueleto molecular em dois estados, o par ácido e neutro que a contagem de 2005 registaria como duas entradas [2]. Quem procura CBGA num material processado está, muitas vezes, a olhar para o que ele se tornou.

Estado mostrado, fonte nomeada, lacunas à vista

Este verbete segue a mesma regra que a Cibdol aplica desde 2014 a todos os canabinoides com que trabalha: dizer em que estado o composto aparece, nomear a fonte de cada dado e deixar as lacunas visíveis em vez de as preencher com linguagem. Com o CBGA, essa regra é fácil de executar, porque a fronteira entre o documentado e o pouco documentado está bem marcada.

Do lado documentado, duas coisas. A reação que forma o CBGA a partir do ácido olivetólico, com enzima identificada e passo reprodutível, relatada em 1998 [1]. E a bifurcação que se segue, distribuída por três linhas ácidas conforme as sintases presentes na planta [1]. Do lado curto, o resto: um composto passageiro, em quantidades variáveis, que nas condições habituais de extração e de guarda passa a CBG, e cujo isolamento continua difícil. Escrever isto por inteiro é mais útil do que escolher só a parte firme.

Onde o CBGA acaba e outro assunto começa

O sistema endocanabinoide é um assunto à parte, com literatura própria e entradas próprias, e não se resolve numa página sobre biossíntese vegetal. Os endocanabinoides aparecem quase sempre na mesma pesquisa e pertencem a esse outro conjunto, tal como os recetores canabinoides. Também chega gente a partir de formatos de catálogo, como as cápsulas de CBD ou o CBD de espectro completo, que se descrevem por composição declarada e por análise de lote. O CBGA, aqui, fica no que é: uma reação de 1998, três rotas na planta, um registo curto fora dela.