Caryofylleen, het kruidenterpeen en CB2

Een kruidenrek en een receptorscreening hebben in de regel niets met elkaar te maken. Het ene hoort bij geur en smaak, het andere bij farmacologie. Bij dit ene molecuul lopen die twee sinds 2008 door elkaar, en dat is precies wat het interessant maakt om nauwkeurig op te schrijven.

Negen aantekeningen, geen conclusies

1. Vóór 2008 stond bèta-caryofylleen in de boeken als sesquiterpeen, en de belangstelling kwam uit een heel andere hoek dan de cannabinoïdenchemie: smaakchemici, parfumeurs en analisten van essentiële oliën.
2. In 2008 rapporteerde een onderzoeksgroep dat de stof direct bindt aan één van de twee bekende cannabinoïdereceptoren, en in de titel van die publicatie kreeg het molecuul het label van een cannabinoïde uit de voeding [1].
3. Bij de screening tegen die receptoren kwam CB2 naar voren met een affiniteit in het nanomolaire bereik, en niet als gedeeltelijke maar als volledige agonist [1].
4. Aan CB1 legde dezelfde screening geen meetbare affiniteit vast, en dat is een uitkomst van diezelfde meting, niet een latere aanvulling van iemand anders [1].
5. Het farmacologische woord voor dat patroon is selectiviteit: activiteit aan één receptorsubtype en praktisch niets aan het andere.
6. Na orale toediening in preklinische modellen waren de gerapporteerde responsen receptorafhankelijk: in modellen waarin CB2 ontbreekt, bleven ze uit [1].
7. De onderbouwing van dat voedingslabel is alledaags: het molecuul zit van nature in gangbare voedingsplanten, en die formulering staat in de titel van de publicatie zelf [1].
8. Het voorvoegsel bèta doet hier echt iets. Het wijst op het bicyclische molecuul uit de studie van 2008, niet op de verwanten die dezelfde stamnaam dragen.
9. Het kookpunt ligt bij atmosferische druk rond 254 tot 262 °C en onder verlaagde druk flink lager, wat verklaart waarom destillatiegetallen in de literatuur zo uiteenlopen.
10. Twee receptoren, twee farmacologieën, één daarvan in het spel. Dat is de bevinding van 2008, en verder reikt die niet [1].
11. Het korte antwoord op de vraag wat dit nu is: een terpeen dat zich bij één receptor als cannabinoïde gedraagt, zoals de studie die het rapporteerde het opschrijft [1].

Nanomolaire affiniteit en een lege kolom

De publicatie van Gertsch en collega's uit 2008 begint bij een screening tegen de twee bekende cannabinoïdereceptoren [1]. Zo'n opzet is saai en precies: je zet de stof tegenover elke receptor apart en je kijkt of er binding meetbaar is. Bij CB2 was het antwoord ja, met een affiniteit in het nanomolaire bereik [1]. In het jargon van zulke metingen betekent dat: er was heel weinig stof nodig om binding vast te leggen.

Er stond nog een tweede kwalificatie bij. Volledige agonist, tegenover gedeeltelijke agonist, zegt dat de stof de receptor in die opstelling volledig activeerde en niet halverwege bleef steken [1]. Bij CB1 bleef de kolom daarentegen leeg. Geen meetbare affiniteit, in dezelfde meetreeks, met dezelfde stof [1].

Voor dat contrast bestaat één woord: selectiviteit. Activiteit aan één receptorsubtype, en aan het andere subtype praktisch niets. Het is een van de weinige begrippen uit de receptorfarmacologie die je in één zin kunt uitleggen, en het is hier het hele verhaal.

De publicatie bleef niet bij celmetingen. Na orale toediening in preklinische modellen waren de gerapporteerde responsen receptorafhankelijk, en in modellen waarin CB2 genetisch ontbreekt, waren ze niet terug te vinden [1]. Dat maakt van de screening iets meer dan een getal in een tabel: het gemeten patroon en de receptor hangen in dezelfde publicatie aan elkaar vast [1].

En dan het punt dat het snelst verschuift bij het doorvertellen. CB1 is de receptor die in de cannabinoïdenfarmacologie bij tetrahydrocannabinol centraal staat. Dat een stof CB2 aanspreekt, is niet om te rekenen naar wat aan CB1 is beschreven, want de publicatie van 2008 legde daar juist geen meetbare activiteit vast [1]. Twee receptoren, twee farmacologieën, en in dit dossier één daarvan [1].

Een cannabinoïde uit de voedingskant

Het woord cannabinoïde klinkt alsof het over plantmoleculen gaat die op tetrahydrocannabinol lijken. Dat is niet wat de term dekt. De definitie omvat ook lichaamseigen moleculen, met anandamide en 2-AG als de twee bekendste namen, en geen van die twee is structureel THC-achtig gebouwd.

Structurele gelijkenis is dus niet het criterium. Wat in dat vocabulaire meetelt, is de receptor. En daar zit de reden dat een sesquiterpeen uit de smaakchemie in deze rubriek terechtkwam: onder die definitie, samen met wat in 2008 is gerapporteerd, kwalificeert bèta-caryofylleen aan CB2 [1].

Vandaar ook het label uit de titel van die publicatie. De stof zit van nature in gangbare voedingsplanten, dus een cannabinoïde die je in de keuken tegenkomt in plaats van in een extract [1]. Het is een indeling met een duidelijke ondergrens: het gaat om één receptor, in één publicatie, met één meetreeks eronder [1].

Twee dingen die uit elkaar moeten blijven

Ten eerste die bèta. Geen decoratieve letter voor de sier, maar een aanduiding van het bicyclische molecuul dat in 2008 is gemeten, en niet van de verwanten die dezelfde stamnaam delen. Wie de bèta weglaat, breidt het gegeven stilletjes uit naar stoffen die niet in die screening zaten.

Ten tweede het kookpunt. Rond 254 tot 262 °C bij atmosferische druk, en onder verlaagde druk aanzienlijk lager. Dat is geen onenigheid tussen bronnen maar natuurkunde, en het is de reden dat destillatiegetallen in de literatuur zo ver uiteen kunnen liggen. Een temperatuur zonder drukvermelding is bij een vluchtige verbinding een half getal.

Russo, 2011: een voorstel, geen uitkomst

1. De bevinding van 2008 landde in een discussie die al liep: dragen terpenen bij aan wat er van een volledig plantenextract in metingen te zien is, of zijn de cannabinoïden daarin het hele verhaal?
2. In 2011 publiceerde Ethan Russo een bespreking waarin hij synergie tussen fytocannabinoïden en terpenoïden voorstelde als verklaringsmodel voor dat verschil [2].
3. Die bespreking is voor een groot deel inventarisatie: gegevens per afzonderlijk terpeen naast elkaar gezet, aangevuld met de punten waarop een samenspel volgens de auteur plausibel is [2].
4. Bij dat voorstel begint de discussie die vandaag onder de noemer entourage wordt gevoerd, met de publicatie van 2011 als startpunt van het vocabulaire [2].
5. Binnen dat argument is de CB2-bevinding uit 2008 het duidelijkste losse gegevenspunt, simpelweg omdat er een receptor, een affiniteitsbereik en een agonistkwalificatie bij horen [1].
6. Wat het niet is: een meting aan een volledig extract. De gegevens van 2008 gaan over het geïsoleerde molecuul tegenover een receptor, en de publicatie houdt daar op [1].
7. Een bespreking die verzamelt en voorstelt, sluit de vraag ook niet af. In 2011 stond de synergie als hypothese op papier, met de literatuur van dat moment eronder [2].
8. Onze eigen leeslijn is sinds 2014 dezelfde gebleven: bevinding noemen, studie benoemen, en stoppen waar het bewijs stopt.

Tussen het lab en het schap

Onze leesregel bij zo'n bevinding

Een terpeennaam op een pagina zegt niets over een getal in een fles. Dat klinkt streng, maar het is de enige manier om zo'n dossier zuiver te houden. Wat er in 2008 is gemeten, hoort bij een molecuul in een opstelling [1]. Wat er in een product zit, hoort bij documentatie per charge, per formule, per fles. Twee soorten papier, twee soorten uitspraken. Daarom noemen we bij dit onderwerp een jaartal en een auteur, en laten we de vertaalslag naar de keukentafel liever weg dan half. Terpenen zijn een dankbaar onderwerp, precies omdat de gegevens erover zo hard en zo beperkt tegelijk zijn.

Peper, hennep en de flesjes in de catalogus

In het zoekveld staan naast terpenen vaak namen uit een andere kolom. CBG-olie bijvoorbeeld, of CBG-druppels, en soms de volledige stofnaam cannabigerol. Dat zijn cannabinoïdenformules, geen terpeenproducten, en de cijfers daarvan staan in het analyserapport dat bij de charge hoort. Superkritische CO2-extractie duikt in dezelfde zoekresultaten op als productiemethode, niet als uitspraak over een gehalte. Ook het endocannabinoïde systeem hoort bij het vocabulaire van deze pagina: CB1 en CB2 zijn er onderdeel van, net als anandamide en 2-AG. En wat er van een fles op de Europese markt mag worden gezegd, valt onder CBD-wetgeving per land, waar een terpeennaam geen antwoord op geeft.