Si può sviluppare tolleranza al CBD?

Una risposta che si attenua a parità di quantità

In farmacologia la tolleranza descrive una situazione precisa: la quantità assunta resta identica, la risposta misurata si fa più contenuta mentre l'esposizione si ripete. Non è un giudizio di qualità su una molecola. È l'andamento di una misura nel tempo, e come tale va documentato.

La domanda arriva quasi sempre nella stessa forma. Se la quantità di ieri non produce la risposta di ieri, la soglia si è alzata? In farmacologia quella soglia va misurata, e la misura dipende dal disegno dello studio, dalla durata dell'esposizione e dall'esito che si è scelto di osservare.

Il materiale più consistente su questo andamento riguarda un recettore, CB1. Nella ricerca sull'uomo è il sito più associato agli schemi di tolleranza descritti per la cannabis, e la farmacologia dei cannabinoidi lo tiene come riferimento iniziale quando deve spiegare come una molecola agisce. Chi cerca sistema endocannabinoide umano arriva alla cornice più ampia in cui quel recettore viene collocato. Anche la ricerca di endocannabinoide significato conduce allo stesso vocabolario.

Il caso di riferimento per la domanda sulla tolleranza è il THC. Il lavoro di Huestis del 2007 riporta questo schema nell'uomo [1], e lo riporta come qualcosa di osservato. Ecco perché il THC continua a comparire in una pagina dedicata al cannabidiolo: serve da termine di paragone.

Il valore del confronto sta tutto qui. Affiancare le due molecole mostra di che cosa è composto un profilo di tolleranza documentato [1]: quali osservazioni sull'uomo esistono, con quale ripetizione dell'esposizione, su quale misura. Sono queste righe a dare contenuto alla parola tolleranza. Quando le righe mancano, manca la caratterizzazione.

Due molecole, due schede diverse. La prima ha un caso di riferimento nell'uomo [1]. La seconda va letta partendo da come si lega, o da come non si lega.

Il cannabidiolo non occupa il sito del THC

Il profilo recettoriale del cannabidiolo non coincide con quello del THC. La differenza si scrive in una riga: il cannabidiolo non è un agonista ortosterico classico di CB1. Ortosterico indica il sito di legame principale del recettore, quello su cui il THC agisce; il cannabidiolo non lo occupa e non lo attiva in quel modo.

Da qui segue il resto. Lo schema descritto per il THC passa per un'attivazione diretta e prolungata di CB1, con conseguente perdita di recettori. È un meccanismo scritto per una molecola che si lega in quel punto. Trasferirlo al cannabidiolo non è un passaggio automatico [2].

Attenzione a come si legge questa frase. Dire che il meccanismo non si trasferisce da sé non equivale a dire che nulla accada, e non equivale nemmeno a dire il contrario. È una constatazione sul percorso: la strada documentata per il THC parte da un legame che, nel caso del cannabidiolo, non è quello.

Nel linguaggio delle etichette questa distinzione sparisce facilmente. Un olio di CBD a spettro completo descrive la composizione di un estratto, non il modo in cui una molecola si lega a un recettore. Vale anche per la dicitura estrazione CO2, che riguarda il metodo con cui l'estratto viene ottenuto e nulla dice sul profilo di legame.

E il sistema endocannabinoide? In questa pagina compare come cornice in cui CB1 viene descritto, perché è lì che la farmacologia dei cannabinoidi colloca quel recettore. Le funzioni attribuite a quel sistema restano un argomento a sé, con una letteratura propria e domande proprie.

Un'ultima nota su come si formula la domanda iniziale. Chiedere se il cannabidiolo produce tolleranza come il THC significa chiedere se due modi diversi di legarsi conducono allo stesso esito misurabile. La risposta non si ricava dal meccanismo del THC [2]: va cercata negli studi che hanno osservato il cannabidiolo nell'uomo, con i loro disegni e le loro misure.

Concentrazioni nel plasma, emivita, variabilità fra studi

La rassegna sistematica di Millar del 2018 raccoglie i dati di farmacocinetica del cannabidiolo nell'uomo [2]. Farmacocinetica, detta senza tecnicismi, è il percorso della molecola nell'organismo: quanta ne arriva nel sangue, quanto resta, in quanto tempo se ne va.

Che cosa riporta quel lavoro. La via di somministrazione risulta collegata alle concentrazioni plasmatiche misurate [2]. Compaiono stime di emivita e di clearance. E fra uno studio e l'altro la variazione è ampia [2].

Le vie di somministrazione hanno un corrispettivo concreto sugli scaffali. Oli da deglutire e capsule CBD rientrano nella via orale, la variabile che la rassegna del 2018 associa alle concentrazioni misurate [2]. Un estratto di canapa a spettro completo, con i terpeni che l'analisi di un lotto elenca, resta fuori dal perimetro di quel lavoro.

Qui arriva il passaggio che decide la risposta. Caratterizzare l'esposizione non è caratterizzare la tolleranza [2]. Sapere quanta molecola circola, per quanto tempo e con quanta variabilità descrive l'ingresso e l'uscita, non l'andamento della risposta a esposizione ripetuta. Sono due voci separate anche nella pratica di lettura: prove disponibili, disegni degli studi ed esiti scelti non coincidono. Una concentrazione si ottiene con un prelievo; un andamento di tolleranza si descrive con esposizione ripetuta e con la stessa misura letta più volte nel tempo, come nel caso riportato per il THC [1].

Emivita e clearance: stime, non numeri fissi

Emivita indica il tempo in cui la concentrazione nel plasma si dimezza; clearance descrive la velocità con cui l'organismo elimina la molecola. Nella rassegna del 2018 entrambe figurano come stime, non come costanti [2]. La variazione fra gli studi è ampia [2], e dipende anche da come ogni studio è stato costruito: via di somministrazione, formulazione, numero di partecipanti, momenti di prelievo. Per questo un singolo numero letto in una pubblicazione non si riporta su un'etichetta, e neppure su un'altra pubblicazione.

Il quadro pubblicato, punto per punto

1. CB1: nella ricerca sull'uomo è il sito più associato agli schemi di tolleranza descritti per la cannabis, ed è il riferimento da cui la farmacologia dei cannabinoidi comincia quando descrive come una molecola agisce.
2. THC come caso di riferimento: il lavoro di Huestis del 2007 riporta questo schema nell'uomo [1], su osservazioni e non su ipotesi, e per questo compare accanto al cannabidiolo.
3. Valore del confronto: affiancare le due molecole mostra di che cosa è composto un profilo di tolleranza documentato [1], cioè quali osservazioni sono state raccolte perché quella parola abbia un contenuto verificabile.
4. Profilo recettoriale del cannabidiolo: non coincide con quello del THC, perché non si comporta da agonista ortosterico classico di CB1 e quindi non occupa né attiva il sito di legame principale nel modo del THC.
5. Percorso descritto per il THC: attivazione diretta e prolungata di CB1 con perdita di recettori; il trasferimento di questo meccanismo al cannabidiolo non è automatico [2].
6. Rassegna sistematica di Millar del 2018: la via di somministrazione risulta collegata alle concentrazioni plasmatiche, con stime di emivita e di clearance e una variazione ampia fra gli studi [2].
7. Confine da tenere fermo: la caratterizzazione dell'esposizione non è la caratterizzazione della tolleranza [2], e le due descrizioni non si sommano fra loro.
8. Gestione separata: prove disponibili, disegni degli studi ed esiti misurati differiscono fra le due domande, e leggerli insieme significa scambiare una descrizione per l'altra.
9. Formati e via orale: oli da deglutire e capsule CBD rientrano nella via di somministrazione che la rassegna del 2018 collega alle concentrazioni misurate [2], mentre il profilo dei terpeni di un estratto non figura fra le variabili di quel lavoro.
10. Diciture che non rispondono a questa domanda: CBD a spettro completo indica la composizione di un estratto, estrazione CO2 indica un metodo, il contenuto dichiarato indica quanto c'è nel flacone e si verifica sul certificato di analisi del lotto.