Il CBD è un placebo?

Da una parte c'è un'aspettativa: un flacone appena aperto, l'idea di quello che dovrebbe accadere, un'annotazione il giorno dopo. Dall'altra c'è un tracciato di misure: concentrazioni nel sangue, tempi, eliminazione, enzimi identificati per nome. La domanda sul placebo nasce quando queste due cose vengono messe sullo stesso piano, come se una escludesse l'altra. Nella letteratura citata in questa pagina non si escludono.

Aspettativa da un lato, misure dall'altro: che cosa risulta pubblicato

1. Nella rassegna clinica del 2020 di Colloca e Barsky gli effetti placebo risultano reali e misurabili, e non una formula di cortesia [1].
2. Lo stesso lavoro mantiene il nocebo accanto al placebo: entrambi vengono descritti come fenomeni misurabili [1].
3. I meccanismi centrali indicati sono due, l'aspettativa e il condizionamento [1].
4. L'accostamento fra un effetto atteso e il contesto in cui viene ricevuto porta a cambiamenti riferiti [1].
5. Un'aspettativa negativa segue la stessa strada e porta a esperienze riferite negative [1].
6. Sul cannabidiolo esiste una farmacocinetica umana caratterizzata: concentrazioni nel sangue, tempi, eliminazione [2].
7. La biodisponibilità per via orale appartiene a questo registro e riceve risposte numeriche [2].
8. La rassegna sistematica del 2018 di Millar ordina i dati umani per via di somministrazione, con concentrazioni plasmatiche, tempi ed eliminazione [2].
9. Fra i suoi risultati compaiono un'ampia variabilità fra studi e la scarsità di protocolli standardizzati [2].
10. Sui microsomi epatici umani il lavoro di Jiang del 2011 identifica per nome gli enzimi del citocromo P450 responsabili del metabolismo del cannabidiolo [3].
11. La rassegna del 2007 di Huestis colloca il cannabidiolo su un profilo distinto da quello del THC, anche al livello dei recettori [4].
12. Senza un braccio di confronto inerte, una molecola non si distingue dall'anticipazione che la accompagna.

Che cosa la rassegna del 2020 chiama aspettativa e condizionamento

Colloca e Barsky tengono placebo e nocebo dentro la stessa cornice e li descrivono come fenomeni misurabili [1]. Non è un giro di parole per dire che non è successo nulla. È qualcosa che si registra.

I meccanismi centrali indicati sono due. Il primo è l'aspettativa, cioè quello che una persona anticipa a proposito di ciò che sta prendendo. Il secondo è il condizionamento: l'accostamento fra un effetto atteso e il contesto in cui si presenta, e da quell'accostamento nascono cambiamenti riferiti [1].

La stessa strada funziona anche nella direzione opposta. Un'aspettativa negativa porta a esperienze riferite negative, per il percorso descritto nel 2020 [1]. Ecco perché i due termini viaggiano in coppia: chi studia il placebo si occupa anche del nocebo, perché il meccanismo è quello e cambia solo il segno.

Da qui si capisce perché la domanda iniziale non è retorica. Se aspettativa e condizionamento producono cambiamenti riferiti autentici, sia favorevoli sia sfavorevoli [1], un racconto personale in tono soddisfatto non basta da solo a stabilire che una molecola sia attiva. E un racconto in tono deluso non basta a stabilire il contrario. In entrambi i casi la persona riferisce qualcosa di reale, ma l'origine di quel qualcosa resta aperta.

Va notato anche il perimetro di quel lavoro. È una rassegna clinica sui meccanismi, non sulle sostanze [1]. Il cannabidiolo non è il suo oggetto. Per la seconda metà della domanda serve un insieme di dati diverso, e quell'insieme esiste.

Il cannabidiolo nel sangue: il registro messo in ordine nel 2018

La farmacocinetica è il percorso di una molecola nel corpo, misurato nel tempo. Per il cannabidiolo risulta caratterizzata nell'uomo: concentrazioni nel sangue, tempi, eliminazione [2]. Anche la biodisponibilità per via orale rientra qui, con risposte numeriche invece che con un'impressione [2].

La rassegna sistematica del 2018 di Millar raccoglie i dati umani pubblicati e li ordina secondo la via di somministrazione, riportando concentrazioni plasmatiche, tempi ed eliminazione [2]. Due risultati pesano più degli altri: la variabilità fra studi è ampia e i protocolli standardizzati sono pochi [2]. Non è una nota marginale. Vuol dire che i numeri ci sono, ma non si sovrappongono da un lavoro all'altro.

Ne segue una regola di lettura. Le misure vengono associate alla via seguita e all'impianto dello studio, quindi i valori pubblicati non sono interscambiabili fra formati [2]. Una dicitura come capsule CBD descrive un formato. L'espressione olio di CBD a spettro completo descrive una composizione. L'estrazione CO2 nomina un metodo di lavorazione. Nessuna delle tre coincide con una curva plasmatica ottenuta su persone.

Il metabolismo ha un capitolo suo. Sui microsomi epatici umani, il lavoro di Jiang del 2011 identifica gli enzimi del citocromo P450 responsabili del metabolismo del cannabidiolo [3]. Non una famiglia generica: enzimi indicati singolarmente.

Resta una distinzione che spesso viene riportata male. La rassegna del 2007 di Huestis descrive il cannabidiolo come diverso dal THC, anche al livello dei recettori [4]. Due cannabinoidi, due schede separate, due letterature che non si sommano.

Senza un braccio di confronto la molecola sparisce dentro l'attesa

Riformuliamo la domanda in modo utile: il composto fa qualcosa rispetto a un confronto inerte? Scritta così, ha una sede sola, e quella sede è una sperimentazione in cieco con controllo placebo. Un resoconto singolo, per quanto sincero e dettagliato, non è quella sede.

Il motivo è meccanico. Se manca un braccio di confronto inerte, la molecola non si distingue dall'anticipazione che la accompagna: arrivano insieme, nello stesso momento e nello stesso contesto, e nessuna osservazione successiva le divide. Il cieco serve proprio a fare quello che l'esperienza personale, da sola, non fa.

Vale anche nel senso contrario. Chi anticipa poco può riferire poco, e la direzione negativa è descritta nel 2020 con lo stesso percorso [1]. Un esito deludente raccontato una volta non chiude la questione più di quanto la chiuda un esito soddisfacente.

Attorno all'argomento circolano parole che appartengono ad altre schede. Il sistema endocannabinoide, per esempio, è una voce cercata spesso e non è ciò che misurano i quattro lavori citati qui. Anche i terpeni restano fuori da questo perimetro. Su questa pagina si parla di aspettativa e condizionamento da un lato [1], di concentrazioni, tempi, eliminazione ed enzimi con un nome dall'altro [2][3].

Un certificato di analisi per lotto sta su un terzo piano. Riporta il contenuto di cannabinoidi del lotto, quindi risponde a una domanda di composizione. Non è una misura di risposta umana e non prende il posto di una sperimentazione controllata.

Undici annotazioni ricavate dai quattro lavori citati

1. La rassegna clinica del 2020 di Colloca e Barsky registra placebo e nocebo come fenomeni reali e misurabili, tenuti insieme nello stesso quadro [1].
2. Gli stessi autori indicano due meccanismi centrali, l'aspettativa e il condizionamento, e collegano i cambiamenti riferiti all'accostamento fra effetto atteso e contesto [1].
3. La direzione sfavorevole segue lo stesso percorso: un'aspettativa negativa porta a esperienze riferite negative [1].
4. Quel lavoro riguarda i meccanismi e non ha il cannabidiolo come oggetto di misura [1].
5. La rassegna sistematica del 2018 di Millar raccoglie i dati umani sul cannabidiolo e riporta concentrazioni plasmatiche, tempi ed eliminazione secondo la via di somministrazione [2].
6. Fra i risultati di quella rassegna compaiono un'ampia variabilità fra studi e la scarsità di protocolli standardizzati [2].
7. Per la stessa ragione i valori pubblicati non sono interscambiabili fra un formato e l'altro [2].
8. La biodisponibilità per via orale appartiene a questo registro di misure, con risposte quantificate [2].
9. Il lavoro di Jiang del 2011, condotto su microsomi epatici umani, identifica gli enzimi del citocromo P450 responsabili del metabolismo del cannabidiolo [3].
10. La rassegna del 2007 di Huestis descrive il cannabidiolo come distinto dal THC, anche al livello dei recettori [4].
11. Alla domanda se un composto faccia qualcosa rispetto a un confronto inerte risponde una sperimentazione in cieco con controllo placebo, e in assenza di quel braccio la molecola resta indistinguibile dall'attesa.