Emivita del CBD: come si legge la curva plasmatica

L'emivita, letta partendo da 100 unità

L'emivita è il tempo che serve perché la concentrazione di una sostanza nel plasma scenda alla metà del valore di partenza. Messa così resta astratta, quindi conviene ridurla a numeri.

Parti da 100 unità nel plasma. Dopo una emivita ne restano circa 50. Dopo due, circa 25. Dopo tre, circa 12,5. Da lì la discesa continua con lo stesso passo, perché ogni intervallo dimezza quello che trova. Nessun passaggio porta il valore a zero: la curva si appiattisce e i numeri si accorciano, uno dopo l'altro.

Il secondo punto è meno intuitivo. L'emivita è una statistica di popolazione: il valore arriva da misurazioni mediate sui partecipanti di uno studio e non funziona come garanzia individuale. Descrive la forma della curva di concentrazione in quella popolazione. Nient'altro.

Cambia il modo di leggere qualsiasi cifra pubblicata. Le forbici che si trovano nei lavori valgono per le popolazioni studiate, nelle condizioni in cui sono state studiate, e non per persone fuori da quelle condizioni. Composizione corporea e gestione metabolica compaiono nella rassegna del 2018 come fonti di variabilità nominate, senza cifre predittive per singola persona [1].

Una media ha poi una conseguenza pratica. Dentro quella media stanno partecipanti con curve diverse, e la cifra pubblicata non le racconta una per una: per questo la letteratura umana parla di stime e di intervalli, non di valori fissi [1].

Vale la pena separare subito due parole che nel parlato si sovrappongono. Una è concentrazione, cioè quanto di una sostanza si misura nel plasma in un dato momento. L'altra è tempo, cioè quanto serve perché quella misura si dimezzi. L'emivita unisce le due in una sola grandezza e non ne aggiunge una terza. Non dice quanto una persona percepisca, non dice per quanto una sostanza resti rilevabile in un campione. Serve a descrivere una curva.

Quanto si allarga la forbice nella rassegna di Millar

La rassegna sistematica del 2018 di Millar raccoglie i lavori di farmacocinetica del cannabidiolo condotti su persone [1]. Il dato più informativo non è un numero centrale, è la dispersione: le stime di emivita variano ampiamente a seconda della via di somministrazione e dello schema con cui la sostanza viene somministrata [1].

L'estremo basso dell'insieme raccolto sta intorno a un'ora, e riguarda alcune vie in somministrazione singola. L'estremo alto arriva a circa 2-5 giorni [1]. Sono le cifre che circolano più spesso staccate dal loro contesto, e il contesto conta: nascono da condizioni di somministrazione orale cronica, non da una somministrazione singola [1].

Da circa un'ora a diversi giorni. La stessa molecola, misurata in disegni sperimentali che non si assomigliano fra loro. Non è una contraddizione fra studi: è la conseguenza del fatto che l'emivita descrive una curva, e la curva cambia forma quando cambiano la via d'ingresso e la ripetizione.

La via di somministrazione è il primo elemento che i lavori citati mettono in fila [1] [2]. Nella letteratura le somministrazioni orali stanno in una colonna, le altre vie in altre, e le due colonne non si mediano fra loro. Sul piano dei formati, un olio deglutito e delle capsule CBD condividono la stessa via d'ingresso.

Accanto alla via, gli stessi lavori nominano la quantità somministrata e la frequenza delle somministrazioni [1] [2]. Cambiare uno di questi tre elementi cambia la cifra che esce dallo studio, e qui sta il motivo per cui una rassegna sistematica pubblica un intervallo al posto di un valore unico.

Funziona anche al contrario. Una singola cifra letta senza la sua condizione sperimentale perde quasi tutto il suo contenuto: un'ora e cinque giorni non sono due opinioni sullo stesso esperimento, sono esperimenti diversi riportati nella stessa rassegna [1].

Il tessuto grasso come deposito, e le variabili nominate

I cannabinoidi sono molecole lipofile, cioè si sciolgono nei grassi molto meglio che nell'acqua. Nella letteratura farmacocinetica umana questo si traduce in un percorso descritto con precisione: distribuzione fuori dal sangue verso il tessuto adiposo, accumulo in quel compartimento, poi rilascio lento verso il circolo [2].

Con somministrazioni ripetute il carico del compartimento tissutale sale. A quel punto la frazione che viene rilasciata diventa il passaggio limitante per la discesa delle concentrazioni plasmatiche [2]. Detto in altro modo: il plasma non si svuota alla velocità che avrebbe altrimenti, perché continua ad arrivare qualcosa dal deposito.

Qui sta la lettura corretta delle cifre più alte. L'emivita terminale osservata dopo somministrazioni croniche riflette un rilascio lento dai tessuti, cioè un fenomeno di ridistribuzione, e non è una misura di attività in corso [2]. La coda lunga della curva racconta dove si trovava la molecola, non che cosa stia facendo.

Torna utile anche per capire la presenza della composizione corporea fra le variabili: un compartimento adiposo diverso è un deposito diverso. La rassegna del 2018 la nomina insieme alla gestione metabolica, come fonte di variabilità, senza associarle numeri per singola persona [1].

Nessuna di queste variabili, nei lavori citati, produce una cifra da applicare a un individuo. Restano nomi di fattori, misurati dentro studi:

• Via di somministrazione: nella rassegna del 2018 è il primo elemento che separa le stime fra loro [1].
• Quantità somministrata: entra nell'elenco delle variabili accanto alla via d'ingresso [1].
• Frequenza delle somministrazioni: distingue una somministrazione singola da uno schema ripetuto, e gli intervalli pubblicati cambiano di conseguenza [1].
• Composizione corporea: nominata come fonte di variabilità, senza valore predittivo per la singola persona [1] [2].
• Gestione metabolica della sostanza: compare nello stesso elenco, con lo stesso limite di lettura [1] [2].

Che cosa la curva plasmatica non stabilisce

Concentrazione misurata e durata percepita

Nella letteratura farmacocinetica le due cose non si scambiano. La rassegna del 2018 misura concentrazioni, non sensazioni riferite dai partecipanti, e le due grandezze non sono interscambiabili [1]. Una curva plasmatica in discesa e una durata percepita non stanno sulla stessa scala, semplicemente perché il metodo dello studio registra la prima colonna.

Chi cerca il significato di endocannabinoide o le funzioni del sistema endocannabinoide umano si muove su un'altra scheda: la grandezza descritta qui è la concentrazione nel plasma nel tempo [1].

Anche il vocabolario delle etichette resta fuori dal perimetro. Un olio CBD a spettro completo si descrive per contenuto di cannabinoidi dichiarato e verificato lotto per lotto. Il profilo di terpeni di un estratto appartiene alla stessa colonna dell'etichetta, e nessuna di queste voci fissa la forma di una curva plasmatica.

Finestra di rilevabilità: soglie e campioni

Emivita e finestra di rilevazione sono grandezze collegate ma separate. Lavorano su soglie diverse e su matrici di campionamento diverse, e il motore della finestra lunga dopo esposizioni ripetute è il rilascio dai tessuti, che mantiene concentrazioni circolanti basse per un periodo prolungato [2]. Due domande che si somigliano nel parlato e si separano nei metodi.

Sui limiti conviene essere espliciti. L'insieme dei dati umani sul cannabidiolo descritto nel 2018 è eterogeneo: i disegni degli studi e i modi di campionare differiscono fra un lavoro e l'altro, e questo limita le conclusioni che si possono trarre mettendo tutto insieme [1].

Un'ultima nota sui numeri alti. Le cifre di 2-5 giorni appartengono a schemi di somministrazione orale cronica, quindi non si spostano su una somministrazione singola solo perché riguardano la stessa molecola [1]. La loro spiegazione meccanica sta nel deposito tissutale e nel suo svuotamento lento [2].