Come il corpo assorbe il CBD: solubilità, fegato, variabilità

Un olio si scioglie nei grassi. Nell'acqua quasi no. Il sangue, invece, è un ambiente acquoso, e da questo scarto parte tutta la letteratura sull'assorbimento del cannabidiolo: solubilità buona in grassi e oli, scarsa in acqua [1]. Non è un dettaglio da chimica organica, è la prima riga di ogni discussione sulla via orale.

L'ordine dei passaggi documentati per la via orale

1. La solubilità apre l'elenco: nei grassi e negli oli il cannabidiolo si scioglie senza difficoltà, in acqua molto poco, e questa asimmetria accompagna qualunque formato ingerito, dall'olio alle capsule CBD [1].
2. Biodisponibilità, nel linguaggio farmacocinetico, indica la frazione della dose originale che raggiunge la circolazione inalterata; per il cannabidiolo assunto per bocca nell'uomo la rassegna sistematica di Millar del 2018 la descrive bassa e, fra un individuo e l'altro, molto variabile [1].
3. Il metabolismo di primo passaggio risulta esteso, e la stessa rassegna del 2018 lo indica come motivo riconosciuto dell'esposizione orale bassa osservata negli studi condotti su persone [1].
4. I metaboliti del cannabidiolo risultano misurati in campioni umani; le quantità relative confrontando vie di somministrazione diverse e disegni di studio diversi restano invece non risolte [1].
5. La formulazione compare fra i contributori di variabilità nella letteratura umana messa insieme, accanto alle differenze fra persone nella funzione intestinale ed epatica [1].
6. Lo studio di fase I di Taylor del 2018, su partecipanti sani e con cannabidiolo altamente purificato, comprendeva bracci a dosi singole ascendenti, un braccio a somministrazione ripetuta e un braccio dedicato alla somministrazione con cibo [2].
7. In quel protocollo l'esposizione plasmatica misurata cambiava fra la condizione con cibo e la condizione a digiuno [2].
8. Quel risultato è una variazione farmacocinetica ottenuta in condizioni controllate, con un gruppo di partecipanti definito e una formulazione definita: una cifra equivalente per un altro prodotto, un altro pasto o un'altra persona non risulta stabilita [2].
9. I cannabinoidi sono molecole molto lipofile: si distribuiscono nel tessuto adiposo, da cui il rilascio verso il sangue è lento, e la loro presenza resta rilevabile oltre il periodo di assorbimento attivo [3].
10. I parametri di eliminazione arrivano riportati in modo non uniforme fra gli studi umani raccolti, e dal registro attuale un singolo numero affidabile di assorbimento orale non risulta enunciabile [1].
11. La rassegna del 2018 è esplicita sui propri limiti di conoscenza: i dati farmacocinetici umani sono scarsi, i disegni di studio differiscono ampiamente e le cifre di esposizione riportate variano in misura considerevole [1].
12. Nella stessa letteratura il confronto fra vie di somministrazione descrive meccanismi diversi, non una graduatoria fra loro [1].

Che cosa misura ciascuna delle tre pubblicazioni

Il primo passaggio metabolico nella rassegna del 2018

Ogni formato deglutito condivide la stessa tratta. La molecola attraversa il tratto digestivo, poi passa dal fegato, e solo dopo compare nel sangue in circolo. La rassegna sistematica di Millar del 2018 nomina il metabolismo di primo passaggio esteso come motivo riconosciuto dell'esposizione orale bassa nell'uomo, e lo fa restando dentro il perimetro degli studi farmacocinetici che aveva raccolto [1]. Non è una stima ricavata da un modello teorico: è la lettura di misure fatte su persone.

Dei metaboliti si sa che ci sono, perché risultano misurati in campioni umani. Quanto se ne formi in proporzione, confrontando una via di somministrazione con un'altra e un disegno di studio con un altro, è la parte che la rassegna del 2018 dichiara non risolta [1]. La distinzione conta quando si legge una singola cifra fuori contesto: la stessa pubblicazione registra che i valori misurati differiscono ampiamente per tecnica analitica, formulazione e condizioni sperimentali [1].

Sulle fonti di variabilità l'elenco pooled è breve e concreto. Da un lato la formulazione, dall'altro le differenze fra persone nella funzione intestinale ed epatica [1]. Due contenitori diversi dello stesso cannabinoide condividono il percorso ma non necessariamente le cifre, e questo vale sia per un olio con pipetta sia per le capsule CBD, che restano formati orali a tutti gli effetti pratici di lettura del dato.

La parte più utile di quella rassegna, per chi cerca numeri, è il capitolo in cui i numeri mancano. I dati farmacocinetici umani sul cannabidiolo risultano scarsi. I disegni di studio differiscono ampiamente fra loro. Le cifre di esposizione riportate variano in misura considerevole. Da questo insieme, scrive la rassegna, un singolo numero affidabile di assorbimento orale non è enunciabile [1].

Chi si aspetta una percentuale secca resta senza. Chi cerca invece di capire perché quella percentuale non esista trova, nella stessa pubblicazione, l'elenco preciso delle variabili che la fanno oscillare: solubilità della molecola, entità del primo passaggio, formulazione, fisiologia individuale, tecnica di misura, condizioni dello studio [1].

Tre bracci in un unico protocollo del 2018

Lo studio di fase I di Taylor del 2018 è il lavoro citato quando si parla di cibo e cannabidiolo. Il disegno prevedeva tre parti dentro lo stesso protocollo: bracci a dosi singole ascendenti, un braccio a somministrazione ripetuta e un braccio dedicato alla somministrazione con cibo. I partecipanti erano persone sane e la sostanza era cannabidiolo altamente purificato [2].

Nel braccio alimentare la misura è chiara nel suo perimetro: fra somministrazione con cibo e somministrazione a digiuno l'esposizione plasmatica misurata cambiava [2]. Questo è il dato. Non c'è, in quel lavoro, una cifra equivalente valida per un altro prodotto, per un pasto diverso o per un'altra persona, e nemmeno una regola trasferibile dal laboratorio al tavolo di cucina.

Vale anche la pena leggere che tipo di studio sia. Un lavoro di fase I con questo disegno produce parametri farmacocinetici e dati di tollerabilità in condizioni controllate, con un gruppo di partecipanti definito e una formulazione definita [2]. Gli esiti clinici sono un altro genere di ricerca, con un altro genere di protocollo, e non compaiono in questa pubblicazione.

Il confronto con la rassegna sistematica del 2018 chiude il cerchio nel modo giusto. Quella rassegna registra che i valori raccolti nella letteratura umana differiscono ampiamente in base alla tecnica di misura, alla formulazione e alle condizioni dello studio [1]. Un singolo protocollo controllato, quindi, dice molto su se stesso e poco sul resto: è una riga solida in una tabella con molte righe ancora incomplete.

C'è poi il confronto fra vie di somministrazione, che nella letteratura viene spesso letto male. Le vie descritte non stanno in una classifica dalla peggiore alla migliore: corrispondono a meccanismi diversi, e la rassegna del 2018 le presenta come tali [1]. Sommare una cifra ottenuta per una via a una cifra ottenuta per un'altra non produce un numero nuovo, produce un errore di lettura. Anche per questo la stessa rassegna esplicita i propri limiti invece di riassumere tutto in un valore unico [1].

Molecole lipofile e una coda lunga di rilevabilità

L'assorbimento finisce, la molecola no. La pubblicazione di Huestis del 2007 descrive i cannabinoidi come composti molto lipofili, con distribuzione nel tessuto adiposo, rilascio lento dal grasso verso il sangue e una presenza che resta rilevabile oltre il periodo di assorbimento attivo [3]. È la parte del percorso che sfugge a chiunque ragioni solo in termini di quanto entra.

La rassegna sistematica del 2018 riporta la stessa osservazione riferita specificamente al cannabidiolo e aggiunge una nota di metodo: fra gli studi umani raccolti i parametri di eliminazione risultano riportati in modo non uniforme [1]. Assorbimento ed eliminazione, in questa letteratura, sono due righe separate, e nessuna delle due arriva con un valore di riferimento condiviso.

Attorno all'argomento circolano parole che appartengono ad altre pagine. Il sistema endocannabinoide umano, per esempio, è un capitolo di fisiologia a sé: le tre pubblicazioni citate qui misurano concentrazioni plasmatiche, metaboliti e distribuzione nei tessuti, non funzioni recettoriali [1][2][3]. Chi arriva cercando il significato di endocannabinoide o le funzioni del sistema cannabinoide endogeno sta cercando un'altra scheda, e le due cose non si sostituiscono a vicenda.

Lo stesso discorso vale per il vocabolario delle etichette. Una dicitura come estratto di canapa a spettro completo descrive la composizione di un estratto, terpeni compresi, e l'estrazione con CO2 nomina un metodo di lavorazione. Nessuna delle due voci è una misura farmacocinetica: nella rassegna del 2018 le cifre di esposizione si legano alla formulazione, alla tecnica analitica e alle condizioni dello studio, non alla parola stampata sulla confezione [1]. Un olio di CBD a spettro completo e un cannabidiolo altamente purificato usato in un protocollo controllato sono materiali diversi, e i numeri di uno non si trasferiscono all'altro.

Riassumendo lo stato dei dati senza addolcirlo: la solubilità è nota, il primo passaggio è riconosciuto come motivo dell'esposizione orale bassa, la variazione fra individui è documentata, la distribuzione nel grasso è descritta. Il numero unico che molti cercano, invece, non c'è, e la rassegna del 2018 lo scrive per prima [1].