Système endocannabinoïde : CB1, CB2, anandamide et 2-AG

CB1 et CB2 : ce que décrivent les publications d'origine

Une séquence clonée, puis exprimée dans des cellules

1990. Sur une paillasse, une séquence d'ADN est copiée, puis introduite dans des cellules en culture. Les cellules fabriquent la protéine correspondante. Et cette protéine se comporte comme un récepteur.

C'est la démarche rapportée par Matsuda et ses collègues en 1990 [1] : un récepteur cannabinoïde cloné, puis la séquence clonée exprimée dans des cellules. Cloner, ici, veut dire obtenir la séquence qui code la protéine et la recopier au laboratoire. L'exprimer, c'est demander à des cellules de fabriquer cette protéine pour pouvoir l'observer. La nuance compte. Jusque-là, l'existence d'un tel récepteur se déduisait d'observations indirectes. À partir de cette publication, il existe une cible moléculaire identifiée, et non plus supposée.

Le récepteur reçoit un nom court : CB1. C'est le premier récepteur cannabinoïde cloné. Sa localisation, telle qu'elle est rapportée, se situe principalement dans le système nerveux central, et concerne de nombreuses régions du cerveau.

1993 : un récepteur décrit hors du système nerveux central

En 1993, Munro et ses collègues publient la caractérisation moléculaire d'un second récepteur [2]. Caractérisation moléculaire : la description de la protéine et de la séquence qui la code, pas une simple observation de comportement. Ce récepteur y est présenté comme périphérique, et non central. Son association principale porte sur les tissus immunitaires et sur des cellules situées hors du système nerveux central. Son nom : CB2.

La conséquence tient en une phrase. Un système repéré d'abord dans le cerveau ne s'arrête pas au cerveau.

Deux récepteurs, deux répartitions, deux équipes. Le vocabulaire employé aujourd'hui vient directement de ces deux descriptions : l'une pointe vers le système nerveux central [1], l'autre vers les tissus immunitaires [2]. Les sigles suivent l'ordre d'arrivée, CB1 puis CB2.

L'anandamide, une molécule fabriquée par l'organisme

Un récepteur seul ne raconte pas grand-chose. Il faut savoir ce qui vient s'y fixer.

En 1992, Devane et ses collègues isolent un constituant du cerveau qui se lie au récepteur cannabinoïde [3]. Le point décisif : cette molécule est fabriquée par le corps. On parle de ligand endogène, c'est-à-dire d'une molécule produite par l'organisme lui-même et capable de se fixer sur le récepteur. C'est le premier ligand endogène isolé de cette famille.

Le nom arrive ensuite : anandamide, formé à partir du mot sanskrit ananda [3]. Un récepteur baptisé d'après des composés de la plante disposait donc d'une molécule interne pour se lier à lui. Le pluriel endocannabinoïdes désigne exactement cette catégorie : les molécules de signalisation produites par l'organisme et décrites en rapport avec ces récepteurs.

Le 2-AG, second candidat isolé du tissu cérébral

En 1995, Sugiura et ses collègues décrivent le 2-arachidonoylglycérol, abrégé 2-AG [4]. Il y figure comme candidat supplémentaire au rôle de ligand endogène du récepteur cannabinoïde, et il est identifié dans le tissu cérébral.

Dans l'ordre des isolements, l'anandamide vient en premier [3], le 2-AG en second [4]. Ce sont les deux endocannabinoïdes les plus décrits, et les deux noms qui reviennent systématiquement dès qu'il est question du système endocannabinoïde. Deux molécules, deux publications distinctes, deux équipes. Rien de mystérieux dans le sigle : 2-AG est simplement la forme abrégée du nom chimique complet.

Deux voies de dégradation, deux enzymes nommées

L'anandamide et l'hydrolase des amides d'acides gras

Une molécule de signalisation qui resterait indéfiniment en place ne signalerait plus rien. D'où la troisième famille de pièces : les enzymes.

La dégradation de l'anandamide passe principalement par l'hydrolase des amides d'acides gras. C'est l'enzyme citée comme voie principale pour cette molécule. Enzyme, ici, désigne une protéine qui accélère une réaction chimique précise, en l'occurrence la coupure de l'anandamide.

Le trio est facile à retenir : un récepteur, un ligand qui s'y fixe, une enzyme qui le dégrade. Les trois figurent dans la définition même du sujet, et c'est pour cette raison qu'on parle d'un système plutôt que d'une molécule isolée.

Le 2-AG et la monoacylglycérol lipase

Pour le 2-AG, la voie principale citée est la monoacylglycérol lipase. Deux ligands, deux enzymes principales, deux noms qu'il vaut mieux ne pas intervertir. Chaque molécule a sa propre porte de sortie.

Et la liste ne s'arrête pas là. Au-delà de l'anandamide et du 2-AG, d'autres molécules candidates et d'autres enzymes font encore l'objet d'une caractérisation. Cette partie du dossier reste ouverte, et les auteurs qui décrivent le système l'énoncent comme telle. C'est une différence de statut : quatre noms sont posés depuis les années 1990 [1][2][3][4], le reste est en cours de description.

GPR55, un récepteur orphelin au dossier

Les récepteurs CB1 et CB2 sont les mieux caractérisés de ce système. Ce n'est pas la même chose que d'en donner l'image complète, et la littérature ne les présente pas ainsi.

Le GPR55 revient régulièrement dans ce contexte. Il s'agit d'un récepteur couplé aux protéines G dit orphelin. Orphelin a un sens technique précis : son partenaire de signalisation naturel n'est pas fermement établi. La protéine est identifiée, la molécule qui la sollicite en conditions normales ne l'est pas de façon consolidée. Des chercheurs l'examinent aussi du côté du système endocannabinoïde.

Un statut discuté, sans classement formel

La proposition de rattacher le GPR55 aux récepteurs cannabinoïdes est contestée. Aucun classement formel n'en fait un récepteur cannabinoïde à ce jour. La case existe dans la discussion, elle n'est pas remplie.

C'est une distinction de lecture, et elle porte. CB1 et CB2 s'appuient sur des descriptions moléculaires publiées, l'une en 1990 [1], l'autre en 1993 [2]. Le GPR55, lui, porte une question ouverte. Mettre les trois noms sur la même ligne sans le préciser reviendrait à niveler des niveaux de preuve qui ne sont pas comparables. Trois récepteurs cités, deux caractérisés, un discuté.

Pourquoi le nom du récepteur cite les cannabinoïdes

Le lien entre la plante et ces récepteurs est une affaire de chimie, pas de communication. Le récepteur cloné en 1990 a été nommé récepteur cannabinoïde en raison de l'action des cannabinoïdes d'origine végétale [1]. Le nom garde la trace d'une observation de laboratoire, rien de plus. Il n'a jamais désigné un usage.

Il y avait un décalage à combler. La chimie du cannabis avait pris de l'avance sur sa biologie : les molécules de la plante étaient décrites bien avant que les cibles biologiques correspondantes ne soient identifiées. Cet écart s'est refermé dans la première moitié des années 1990.

Quatre publications suffisent à poser le cadre. 1990 : le clonage de CB1 [1]. 1992 : l'isolement de l'anandamide [3]. 1993 : la caractérisation de CB2 [2]. 1995 : la description du 2-AG [4]. Cinq années, et le vocabulaire de base est en place. Des récepteurs. Des ligands produits par l'organisme. Des enzymes qui les dégradent.

Ce cadre n'a pas répondu à toutes les questions, et ce n'était pas son rôle. Il a donné des noms précis à ce qui pouvait être mesuré, et laissé visible ce qui ne l'était pas encore : d'autres ligands candidats, d'autres enzymes, un récepteur orphelin au statut discuté. Trente ans après, les quatre noms de départ tiennent toujours. C'est plutôt rare, et c'est ce qui explique qu'on les retrouve dans à peu près chaque page consacrée au sujet.

Ce qui se mesure, lot par lot

Cibdol travaille les cannabinoïdes depuis 2014. Chaque lot est documenté, avec des certificats établis par un laboratoire tiers. Le principe tient en une ligne : énoncer ce qui est mesurable, et montrer la mesure.

Un certificat de lot indique la teneur en cannabinoïdes de ce lot précis. Il ne parle pas de récepteurs, et ce n'est pas ce qu'on lui demande. Les noms CB1, CB2, anandamide, 2-AG appartiennent aux publications citées plus haut [1][2][3][4]. Les colonnes d'un certificat, elles, portent des noms de molécules pesées : CBD, CBG, THC, et selon les analyses les terpènes de la fraction aromatique.

Deux documents, deux lectures. Une gélule de CBD porte un nombre de milligrammes imprimé sur son étiquette. Une huile CBG porte le sien. Cela se recoupe avec le rapport d'analyse, numéro de lot en main.

Molécules du corps, molécules de la plante

L'anandamide et le 2-AG sont produits par l'organisme, l'un isolé en 1992 [3], l'autre décrit en 1995 [4]. Le CBD et le CBG viennent du chanvre. Deux origines, deux vocabulaires, et une bonne raison de ne pas les mélanger quand on lit une étiquette ou un article.

Les gélules CBD et l'huile CBG se vérifient du côté de la composition : liste des ingrédients, teneur du lot, numéro. La description des récepteurs CB1 et CB2 se lit du côté de la littérature, avec les années et les auteurs qui vont avec. Deux inventaires tenus séparément, et un certificat pour celui qui se pèse.