Beta-Caryophyllen: das Gewürzterpen und der CB2-Rezeptor

Zwei Rezeptoren, ein Treffer

2008 berichtete eine Forschungsgruppe, dass Beta-Caryophyllen einen der beiden bekannten Cannabinoidrezeptoren direkt bindet, und stellte dem Molekül gleich im Titel ein Etikett voran: ein Cannabinoid, das aus der Nahrung stammt [1]. Bis dahin lag der Stoff in einer anderen Schublade. Sesquiterpen. Zuständig fühlten sich Aromachemiker, Parfümeure und Fachleute für die Analytik ätherischer Öle, also Leute, die Gerüche beschreiben und Fraktionen trennen. Rezeptorpharmakologie stand dort nicht auf dem Programm.

Was das Screening gegen die beiden Rezeptoren ergab, passt in zwei Zeilen. Am CB2 eine Affinität im nanomolaren Bereich, und dort als Vollagonist, also als Substanz, die den Rezeptor vollständig anspricht. Am CB1 keine messbare Affinität [1]. Dieselbe Arbeit, dieselbe Methodik, zwei sehr verschiedene Zahlen. Für dieses Muster gibt es einen Fachausdruck: Selektivität. Aktivität an einem Rezeptorsubtyp, am anderen praktisch keine.

Zwei Zeilen dieser Tabelle brauchen einen Zusatz. Der Siedebereich gilt für Atmosphärendruck. Im Labor wird häufig unter Unterdruck destilliert, und dann liegt die Temperatur klar darunter. Deshalb stehen in der Fachliteratur weit auseinanderliegende Destillationswerte für dieselbe Substanz, ohne dass einer davon falsch sein muss. Es fehlt oft nur die Angabe der Bedingung. Und das beta im Namen ist kein Schmuck: es weist auf das bicyclische Molekül, um das es 2008 ging, und grenzt es von chemisch nahen Verwandten ab, die anders gebaut sind und in einem Analysenbericht eigene Zeilen füllen.

Warum ein Duftstoff in der Cannabinoidforschung landete

1. Ausgangslage vor 2008: die Klassifizierung als Sesquiterpen. Interesse kam aus der Aromachemie, aus der Parfümerie und von Analytikern, die ätherische Öle in ihre Bestandteile zerlegen.
2. Anlass für die Bezeichnung als Cannabinoid aus der Nahrung: das Molekül ist ein verbreiteter Bestandteil von Nahrungspflanzen. Genau dieser Punkt steht im Titel der Arbeit von 2008 [1].
3. Der Prüfaufbau: ein Screening gegen die beiden bekannten Cannabinoidrezeptoren, nicht gegen einen allein. Erst dieser Vergleich macht die spätere Aussage über Selektivität möglich.
4. Befund am CB2: Affinität im nanomolaren Bereich, und zwar als Vollagonist [1]. Nanomolar heißt hier, dass die Bindung schon bei sehr niedrigen Konzentrationen im Ansatz messbar war.
5. Befund am CB1 in derselben Arbeit: keine messbare Affinität [1]. Ein Nullwert ist an dieser Stelle ein Ergebnis, keine Lücke im Datensatz.
6. Der Fachbegriff für dieses Verhältnis heißt Selektivität. Er beschreibt eine Verteilung von Aktivität über Rezeptorsubtypen, nichts darüber hinaus.
7. Zweite Belegebene: in präklinischen Modellen wurden nach Gabe über den Mund rezeptorabhängige Reaktionen berichtet. In Modellen ohne CB2 traten sie nicht auf [1].
8. Warum dieser Vergleich zählt: er verbindet eine Bindung im Ansatz mit einer Beobachtung im Modell, und zwar über den Rezeptor, um den es geht.
9. Der Kontext, in dem der Befund 2008 landete: eine offene Debatte darüber, welchen Anteil Terpene an der Aktivität eines Ganzpflanzenauszugs haben, verglichen mit den Cannabinoiden allein.
10. 2011 trug die Übersichtsarbeit von Russo Daten zu einzelnen Terpenen zusammen und formulierte den Vorschlag einer Synergie von Phytocannabinoiden und Terpenoiden [2]. Aus diesem Vorschlag stammt die heutige Diskussion um den Entourage-Effekt.
11. Für dieses Argument ist der Bericht von 2008 der klarste einzelne Datenpunkt: ein Terpen mit belegter Rezeptoraktivität, nicht nur mit einer Geruchsbeschreibung [1].

Selektivität, sauber gelesen

Bleibt die Frage, die jeder stellt, sobald das Wort Cannabinoid fällt. Macht eine Rezeptorbindung aus einem Terpen ein Cannabinoid? Das hängt daran, wie weit der Begriff gefasst wird. Er deckt auch körpereigene Moleküle ab, Anandamid und 2-AG, und keines von beiden ist im Aufbau THC-ähnlich. Der Name hängt in der Fachsprache also nicht an einer bestimmten Molekülform, sondern an der Adresse, die eine Substanz im System findet.

Unter dieser Definition und mit dem Bericht von 2008 erfüllt Beta-Caryophyllen die Bedingung, und zwar am CB2 [1]. Die kurze Antwort lautet damit: ein Terpen, das an einem Rezeptor als Cannabinoid auftritt, so wie es die berichtende Arbeit festhält [1]. Dazu gehören zwei Vorbehalte, die man auseinanderhalten sollte, weil sie in Zusammenfassungen gern verschmelzen.

• Erster Vorbehalt: dieselbe Arbeit fand am CB1 keine messbare Aktivität [1]. Die Aussage stammt aus demselben Screening, nicht aus einer zweiten Quelle mit anderem Aufbau.
• Zweiter Vorbehalt: CB1 ist der Rezeptor, der in der Pharmakologie von THC im Mittelpunkt steht. Aus einer Aktivität am CB2 lässt sich darüber nichts Vergleichbares ableiten [1].
• Die Kurzformel des Befundes: zwei Rezeptoren, zwei Pharmakologien, einer davon angesprochen [1].
• Der Begriff Cannabinoid ist in der Fachliteratur eine Zuordnung nach Rezeptoraktivität. Anandamid und 2-AG stehen dort ohne strukturelle Ähnlichkeit zu THC.
• Der Siedebereich von etwa 254 bis 262 °C gehört zur Physik des Moleküls und sagt nichts über eine Menge in einem Extrakt aus. Unter Unterdruck verschiebt sich die Zahl nach unten.
• Die Einordnung als Sesquiterpen und der Befund von 2008 widersprechen sich nicht. Die eine Angabe betrifft die Stoffklasse, die andere ein Bindungsprofil.

Fund nennen, Studie nennen, dort aufhören

Die Übersichtsarbeit von Russo aus dem Jahr 2011 ist der zweite Bezugspunkt in diesem Thema [2]. Sie sammelt, was zu einzelnen Terpenen veröffentlicht war, benennt plausible Berührungspunkte zwischen Terpenoiden und Phytocannabinoiden und formuliert daraus einen Vorschlag. Ein Vorschlag, kein Nachweis. Genau diese Unterscheidung geht in vielen Texten verloren, sobald der Begriff Entourage-Effekt fällt. Was 2008 gemessen wurde, ist eine Bindung mit Zahl und Rezeptor [1]. Was 2011 vorgelegt wurde, ist ein Erklärungsmodell mit offenen Enden [2].

Unsere Arbeitsweise dazu ist seit 2014 dieselbe: den Fund nennen, die Arbeit benennen, und an der Grenze der Belege stehen bleiben. Bei Beta-Caryophyllen liegt diese Grenze früh. Ein Screening, ein selektives Profil, präklinische Modelle mit rezeptorabhängigen Reaktionen [1]. Danach kommt die Fachliteratur zu einem Vorschlag über Zusammenspiel [2], und danach kommt nichts, was sich auf eine Flasche im Regal übertragen ließe.

Für Hanfauszüge heißt das praktisch: ein Vollspektrum Öl enthält neben den Cannabinoiden auch die aromatische Fraktion der Pflanze, und deren Zusammensetzung schwankt von Charge zu Charge. Deshalb steht bei uns jede Charge in einem unabhängigen Analysenbericht, nachlesbar vor dem Kauf, und nicht in einem Werbesatz.

Terpene stehen im Suchfeld neben den Cannabinoiden

Wer nach Terpennamen sucht, landet schnell bei benachbarten Begriffen. Endocannabinoid System ist einer davon, und der gehört tatsächlich zum Thema, weil CB1 und CB2 Teil dieses Systems sind. Andere Begriffe berühren nur die Herstellung, etwa die CO2 Extraktion, mit der ein Auszug ohne Restlösemittel gewonnen wird.

Wieder andere Suchanfragen betreffen das Sortiment: CBD Vollspektrum Öl auf der einen Seite, CBG Öl auf der anderen. Beide führen Cannabinoide im Etikett, nicht einzelne Terpene mit Mengenangabe. Wer wissen will, was in einer bestimmten Flasche steckt, liest den Chargenbericht, nicht die Terpenliste eines Fachartikels.