Wie das Endocannabinoid System entdeckt wurde

1964: ein Molekül statt einer Pflanze

Woran forscht man, wenn man an Cannabis forscht: an einer Pflanze oder an einem Molekül? Bis 1964 war die Antwort einfach. Gegenstand der Untersuchung war die Pflanze, ihr Harz, ihr Auszug. Dann erschien die Arbeit von Gaoni und Mechoulam, die Isolierung, Struktur und Teilsynthese eines aktiven Bestandteils von Haschisch beschreibt: Delta-9-Tetrahydrocannabinol [1]. Drei Schritte, eine Publikation. Ab diesem Punkt stand keine Pflanze mehr im Zentrum, sondern eine Verbindung mit bekannter Geometrie. Und das verschiebt die Frage. Eine Pflanze lässt viele Fragen zu, ein Molekül mit festgelegter Form nur wenige, und eine davon ist beinahe mechanisch: Was berührt diese Form im Körper? Genau diese Umformulierung der Fragestellung ist der eigentliche Beitrag des Jahres 1964 [1]. Sie sagt nichts darüber, was der Organismus mit dem Molekül macht. Sie sagt nur, dass ab jetzt nach einem Gegenstück gesucht werden kann, nach einer Struktur, in die diese Geometrie passt. Ein Rezeptor war zu diesem Zeitpunkt nicht beschrieben. Ein körpereigener Botenstoff auch nicht. Der Ausdruck endocannabinoid system existierte nicht, weil es nichts gab, was er hätte benennen können.

• Gegenstand der Forschung vor 1964: die Pflanze und ihre Auszüge, beschrieben über Herkunft, Zubereitung und Beobachtungen am Material selbst.
• Gegenstand nach 1964: ein einzelnes Molekül mit aufgeklärter Struktur, im Labor teilweise nachgebaut und damit unabhängig von der Ernte verfügbar [1].
• Drei Leistungen in einer einzigen Veröffentlichung: Isolierung aus dem Material, Aufklärung der Struktur, Teilsynthese [1].
• Die daraus folgende Frage: welche Struktur im Organismus zu dieser Geometrie passt. Formuliert als Suche nach einem Gegenüber, nicht als Frage an die Pflanze.
• Was noch fehlte: ein Rezeptor als beschriebenes Objekt, ein körpereigener Botenstoff, ein Name für ein cannabinoides System.
• Die Ordnung der Funde: erst der Pflanzenstoff, viel später das körpereigene Gegenstück, nicht umgekehrt.

1990: aus einer Annahme wird ein Objekt

1990 traf dieser Gegenstand ein. Matsuda und Kollegen veröffentlichten die Struktur eines Cannabinoid-Rezeptors samt der funktionellen Expression der klonierten cDNA [2]. Ein Wort dieser Zeile trägt mehr, als es zunächst aussieht: kloniert. Kloniert heißt hier, dass das Erbgutstück, das für den Rezeptor kodiert, isoliert und in Zellen eingebracht wurde, die daraufhin das Protein bilden. Funktionelle Expression heißt, dass diese Zellen das erwartete Bindungsverhalten zeigten [2]. Vor 1990 war der Rezeptor eine Schlussfolgerung. Aus Bindungsdaten ließ sich ableiten, dass irgendwo im Gewebe eine Struktur sitzt, in die das Pflanzenmolekül passt. Diese Schlussfolgerung ließ sich argumentieren, aber nicht verschicken. Nach 1990 lag eine Sequenz vor. Zellen konnten den Rezeptor herstellen, auch in einem Labor, das an der ursprünglichen Arbeit nicht beteiligt war. Damit wurde aus einer Annahme ein Objekt, und dieses Objekt war zwischen Laboren übertragbar. Das ist der praktische Unterschied. Eine Vermutung bleibt bei der Person, die sie formuliert hat. Eine Sequenz geht in die Post. Andere Gruppen konnten dieselbe Struktur herstellen, ihre eigenen Substanzen daran messen und Ergebnisse vergleichen, die sich auf denselben Gegenstand bezogen. So verschob sich auch die Beweislast: nicht mehr ein ganzes Gewebe musste befragt werden, sondern eine definierte Zelllinie mit einem definierten Protein. Auffällig ist zudem der Name. Der Rezeptor hieß nach dem Pflanzenstoff, mit dessen Hilfe man ihn gefunden hatte, nicht nach einer körpereigenen Substanz. Eine solche war 1990 nicht bekannt. Es gab also eine Bindungsstelle und keine Verbindung aus dem Körper, die sie besetzt. Aus dieser Lücke ergab sich die Suchrichtung der folgenden Jahre. Und die Ziffer im heutigen Namen CB1 ist selbst ein Datum: sie wurde erst sinnvoll, als 1993 ein zweiter Rezeptor beschrieben wurde [4].

1992 und 1993: ein Fund von innen, dann ein zweiter Rezeptor

1992 kam der erste Fund von der anderen Seite. Devane und Kollegen isolierten einen Bestandteil aus dem Gehirn und klärten seine Struktur; dieser Bestandteil bindet an den Cannabinoid-Rezeptor [3]. Bemerkenswert war nicht allein, dass es ihn gibt. Bemerkenswert war seine Stoffklasse. Die Botenstoffe, mit denen Lehrbücher die Signalübertragung an Nervenzellen erklären, sind wasserlöslich, werden gespeichert und portionsweise freigesetzt. Der 1992 beschriebene Bestandteil gehört nicht in diese Klasse [3]. Ein Jahr später wurde die Landkarte breiter. Munro und Kollegen berichteten 1993 die molekulare Charakterisierung eines zweiten Cannabinoid-Rezeptors, damals als peripher beschrieben, heute CB2 genannt [4]. Seine Sequenz ist mit der des ersten Rezeptors verwandt, aber nicht identisch. Zwei verwandte, nicht gleiche Proteine bedeuten: Cannabinoid-Signale laufen über mindestens zwei Schaltkreise, an unterschiedlichen Adressen im Körper [4]. Damit stand zum ersten Mal ein Plural im Raum. Nicht der Rezeptor, sondern die Rezeptoren. Die Benennung folgte der Reihenfolge des Fundes: der erste bekam die Eins, der zweite die Zwei.

• 1992: Isolierung und Strukturaufklärung eines Bestandteils aus dem Gehirn, der an den Cannabinoid-Rezeptor bindet [3]. Der geläufige Name dieser Verbindung ist Anandamid.
• Die Stoffklasse: ein körpereigenes Signalmolekül, das sich von den wasserlöslichen Botenstoffen der klassischen Darstellung unterscheidet [3].
• 1993: molekulare Charakterisierung eines zweiten Cannabinoid-Rezeptors, in der Arbeit als peripher bezeichnet [4].
• Sequenzverhältnis: verwandt mit dem ersten Rezeptor, nicht identisch. Kein Duplikat, sondern ein eigenes Protein [4].
• Folgerung aus dem Sequenzvergleich: mindestens zwei Schaltkreise mit verschiedenen Adressen im Körper [4].
• Vom Beschreibungswort zur Kurzform: aus dem peripheren Rezeptor der Arbeit von 1993 wurde die heute übliche Bezeichnung CB2.

Fünf Jahreszahlen, der Reihe nach durchgezählt

1. 1964: Gaoni und Mechoulam beschreiben Isolierung, Struktur und Teilsynthese eines aktiven Bestandteils von Haschisch [1]. Der Stoff bekommt einen Namen, Delta-9-Tetrahydrocannabinol, und die Forschung bekommt eine Form, nach deren Gegenstück sie fragen kann.
2. 1990: Matsuda und Kollegen berichten die Struktur eines Cannabinoid-Rezeptors und die funktionelle Expression der klonierten cDNA [2]. Der Rezeptor, heute CB1, ist damit kein Rückschluss mehr, sondern ein Gegenstand, den ein zweites Labor herstellen kann.
3. 1992: Devane und Kollegen isolieren einen Bestandteil aus dem Gehirn, der an diesen Rezeptor bindet, und klären seine Struktur [3]. Er gehört zu einer Signalklasse abseits der wasserlöslichen Überträgerstoffe, die in Lehrbüchern die Nervenzelle erklären.
4. 1993: Munro und Kollegen charakterisieren molekular einen zweiten Cannabinoid-Rezeptor, damals als peripher beschrieben, heute CB2 [4]. Verwandte Sequenz, eigenes Protein, also mindestens zwei Schaltkreise an verschiedenen Stellen im Körper.
5. 1995: Sugiura und Kollegen benennen 2-Arachidonoylglycerol als möglichen körpereigenen Liganden des Cannabinoid-Rezeptors im Gehirn [5]. Kurzform 2-AG, der zweite Kandidat auf der Liste der Verbindungen aus dem Organismus selbst.
6. 1995, zweite Arbeit: Mechoulam und Kollegen beschreiben eine Verbindung desselben Typs [6]. Zwei Gruppen, ein Jahr, dieselbe Stoffklasse, unabhängig voneinander berichtet.
7. Chemisch getrennt geführt: 2-AG entsteht aus Arachidonsäure mit einem anderen chemischen Partner als Anandamid [5][6]. Gleicher Baustein am Anfang, andere zweite Hälfte, zwei eigenständige Verbindungen statt zweier Varianten desselben Moleküls.
8. Ende 1995 liegt eine Bauteilliste vor: zwei Rezeptoren, zwei körpereigene Liganden und eine Begründung, die ohne den Verweis auf eine Pflanze auskommt [2][3][4][5][6].
9. Die Ziffern in den Namen: CB1 vor CB2, Anandamid vor 2-AG. Die Nummerierung folgt der Reihenfolge der Veröffentlichungen, nicht einer Rangordnung im Gewebe [2][4].
10. Die Richtung des Vorgangs bleibt ungewöhnlich: zuerst der Pflanzenstoff, dann die Bindungsstelle, dann die körpereigene Verbindung [1][2][3]. In der Physiologie läuft es meist umgekehrt.

Endocannabinoid, wörtlich gelesen

Endocannabinoid heißt wörtlich Cannabinoid von innen. Das Wort behauptet keine pflanzliche Herkunft, es benennt ein Verhältnis. Anandamid und 2-AG sind über ihre Formähnlichkeit zum Pflanzenstoff definiert, nicht darüber, woher sie stammen [3][5][6]. Der Körper hat diese Moleküle nicht von Cannabis übernommen. Die Forschung hat sie mit Hilfe von Cannabis gefunden. Deshalb steht eine Pflanze im Namen eines körpereigenen Systems, und deshalb trägt auch die deutsche Nebenform cannabinoides System dieselbe Reihenfolge in sich. Der Wortschatz funktioniert dabei wie eine Fundschicht: Pflanzenstoff 1964 [1], Rezeptor 1990 [2], erster körpereigener Ligand 1992 [3], zweiter Rezeptor 1993 [4], zweiter Ligand 1995 [5][6]. Jeder Begriff ist an das Jahr geknüpft, in dem er nötig wurde. Was die Bauteilliste von Ende 1995 nicht enthält, sind Mengen, Zuständigkeiten und Zusammenhänge im lebenden Organismus. Sie beschreibt Teile, nicht das Zusammenspiel.

Was ein Chargenbericht mit dieser Zeitlinie zu tun hat

Die Datenpunkte oben stammen aus Grundlagenarbeiten der Jahre 1964 bis 1995. Über den Inhalt einer bestimmten Flasche sagen sie nichts. Diese zweite Frage beantwortet ein Chargenbericht mit Angaben zu Extrakttyp, Cannabinoidgehalt und Verfahren. Bei einem CBD Vollspektrum Öl steht dort ein anderes Profil als bei einem Auszug, in dem Cannabigerol den größten Anteil ausmacht. Ein CBG Öl wird nach demselben Muster ausgewiesen. Und die CO2 Extraktion ist eine Angabe zum Herstellungsweg, keine Aussage über Forschungsgeschichte. Beides lässt sich nachlesen, nur an verschiedenen Stellen: die Jahreszahlen in der Fachliteratur, die Zahlen zur Charge auf der jeweiligen Produktseite bei Cibdol.