Koliko kanabidiola? Osnove, kot jih zapiše literatura

Dve osebi vzameta s police isto stekleničko. Prva prešteje kapljice in ostane pri rutini, ki je ne spreminja. Druga bere delež CBD na etiketi in računa naprej, proti številki, ki jo je videla v povzetku neke raziskave. Pri tem, kar vidita, se ne moti nobena. Razlika nastane pri tistem, česar embalaža ne nosi: pri pogojih, v katerih je objavljena številka nastala.

Zbir podatkov, ki se med seboj slabo ujema

Millar in sodelavci so leta 2018 sistematično pregledali farmakokinetiko kanabidiola pri ljudeh, torej objavljene meritve tega, kaj se z molekulo dogaja po vnosu [1]. Njihova ocena stanja literature je nenavadno prostodušna in za bralca etikete uporabnejša od katere koli posamezne številke. Prebrati jo je vredno po točkah, ker vsaka od njih odvzame nekaj gotovosti tistemu, kar se po spletnih pogovorih prepisuje kot ustaljena vednost.

1. Baza dokazov je v tem pregledu popisana kot omejena in med seboj neskladna [1].
2. Razlike med posameznimi raziskavami so široke, zato številka iz ene objave ne stoji brez zadržkov ob številki iz druge [1].
3. Poti vnosa se med objavami razhajajo, tako da meritve pogosto ne opisujejo iste situacije [1].
4. Neposrednih primerjav med potmi je v tem zapisu zelo malo [1].
5. Pregled zajema peroralno, oromukozno, inhalacijsko in intravensko pot [1].
6. Izpostavljenost se po posameznih poteh bistveno razlikuje [1].
7. Peroralna absorpcija je v objavljenem gradivu opisana kot slabo opredeljena [1].
8. Pri zaužitem kanabidiolu poteka presnova v jetrih, še preden molekula doseže sistemski obtok, in prav ta korak je naveden kot razlog za širok razpon med posamezniki [1].

Osem vrstic, en skupen motiv: razpon. Ne gre za razpon zaradi nerodnega merjenja. Gre za razpon, ki nastane, ker se razlikujejo ljudje, poti vnosa in zasnove raziskav [1]. Vprašanje o količini se zato v objavljenem gradivu ne konča pri številki. Konča se pri pogojih, pod katerimi je številka nastala, in ti pogoji so del podatka, ne opomba k njemu.

Steklenička konopljinega olja pove prostornino in delež CBD. Farmakokinetični pregled pove, kakšne koncentracije v krvi so bile izmerjene po nadzorovanem vnosu [1]. To sta dva dokumenta o dveh različnih stvareh, med njima pa ni pretvornika, ki bi ga bilo mogoče natisniti na škatlico. Kanabidiol je poleg tega le eden od kanabinoidov v rastlinskem izvlečku, terpeni pa v tem pregledu niso predmet meritve [1]. Kdor išče eno številko, bo torej bral dva zapisa, ki nista pisana za isto vprašanje.

Najtanjši del arhiva je ravno tisti, ki zanima največ ljudi: zaužita pot. Peroralna absorpcija je v pregledu iz leta 2018 označena kot slabo opredeljena [1]. To ne pomeni, da so objavljene meritve napačne. Pomeni, da jih je malo in da se med seboj razhajajo bolj, kot bi kdo pričakoval pri molekuli, o kateri se toliko piše. Prav ta vrstica je hkrati najbolj citirana in najmanj določna.

Drugi del razpona nosi presnova. Pri zaužitem kanabidiolu jetra opravijo svoje, preden molekula pride v sistemski obtok, in v pregledu je ta korak povezan s tem, da se objavljene vrednosti med posamezniki tako razlikujejo [1]. Ista številka na etiketi zato ne pomeni iste izmerjene izpostavljenosti pri dveh osebah. Toliko in nič več je o tem zapisano.

Zato se pri branju objav bolj obrestuje pozornost na obseg kot na posamezno vrednost. Sistematični pregled ni seznam priporočil, ampak popis tega, kaj je bilo izmerjeno, po kateri poti in kako skromno je gradivo na nekaterih mestih [1]. Kar je v njem zapisano kot neskladno, ostane neskladno tudi po prepisu na forum.

Iz česa je sestavljena številka iz raziskave prve faze

Kadar se v pogovoru pojavi stavek o tem, kaj so pokazale raziskave, gre pogosto za eno samo objavo. Taylor in sodelavci so leta 2018 opisali raziskavo prve faze pri zdravih prostovoljcih [2]. Zasnova je tista, ki številki iz te objave daje pomen, zato jo je smiselno prebrati po delih, tako kot se bere sestavina za sestavino.

1. Razporeditev udeležencev je bila randomizirana [2].
2. Raziskava je bila dvojno slepa, torej niti udeleženci niti izvajalci niso vedeli, kdo je prejel kaj [2].
3. Vključena je bila skupina s placebom kot primerjalno stanje [2].
4. Enkratni vnosi so bili razvrščeni v stopničasto naraščajoče nize [2].
5. Izvedba je potekala pod nadzorom [2].
6. Uporabljen je bil visoko prečiščen pripravek kanabidiola [2].
7. Odvzemi krvi so služili potrditvi absorpcije [2].
8. Ponavljajoči vnos je bil izpeljan v ločenem sklopu, ne kot nadaljevanje enkratnega [2].

Osem postavk se da povzeti v eno poved: številka in zasnova sta neločljivi. Randomizacija, slepitev in primerjava s placebom skrbijo za to, da izmerjeno ni posledica izbire ali pričakovanja [2]. Nadzorovana izvedba skrbi za to, da je vnos res tak, kot piše v protokolu. Odvzemi krvi pa so tisti del, ki potrdi, da je snov sploh prišla v obtok [2].

Prenos take številke na polico je zato zavajajoč, tudi kadar je aritmetika brezhibna. Odstotek, prostornina, delitev: račun se lahko izide do decimalke. Kar se med potjo izgubi, ni matematika, ampak pogoj. Zasnova ni natisnjena na škatlici, ker vanjo tudi ne sodi; ostaja v objavi, kjer je nastala.

Stopničasto naraščajoč niz pomeni, da ena sama objava ne nosi ene vrednosti, ampak zaporedje meritev, in vsaka pripada svoji stopnji [2]. Vzeti eno vrednost iz takega niza in jo brati kot samostojno navodilo pomeni brati eno vrstico iz tabele brez glave tabele. Številka je pri tem lahko točno prepisana, situacija pa je druga.

Beseda visoko prečiščen v seznamu postavk ni okras. Pripravek, s katerim so v raziskavi delali, je bil točno opredeljen [2], izvid serije pri olju pa opisuje vsebnost kanabinoidov v konkretni šarži. Oba dokumenta govorita o vsebini, vsak s svojim namenom, in noben od njiju sam ne opisuje izpostavljenosti po vnosu.

Ponavljajoči vnos je bil v tej objavi voden v ločenem sklopu [2]. To ni podrobnost za metodologe. Enkratni in ponovljeni vnos sta dve različni farmakokinetični sliki in prav zato sta bila v raziskavi speljana vsak zase [2].

Kar bralcu ostane, ni številka, ampak merilo za branje objav. Vprašati je treba, kdo je meril, po kateri poti, ali je bila prisotna primerjalna skupina in ali je bila absorpcija potrjena z odvzemi krvi. Objave, ki dajo trdnejšo številko, imajo te elemente popisane: naraščajoč niz, nadzor, slepitev, placebo in odvzeme krvi [2].

Štiri poti vnosa, popisane vsaka zase

Vprašanje o količini se v farmakokinetiki hitro prelevi v vprašanje o poti. Pregled iz leta 2018 je zajel štiri poti vnosa, izpostavljenost pa se med njimi bistveno razlikuje [1]. Spodnja preglednica ne primerja moči in ne ponuja pretvorbe; navaja le, kaj je o posamezni poti v tem pregledu zapisano.

Prazna mesta v takšni preglednici povedo več od polnih. Neposrednih primerjav med potmi je v pregledu zelo malo [1], zato tabela ne more nositi stolpca s pretvorbo. Kar je bilo izmerjeno pri vdihanem kanabidiolu, ne velja za zaužitega, in tega ni mogoče popraviti z množenjem.

Peroralna vrstica je v objavljenem gradivu najbolj obljudena in hkrati najslabše opredeljena [1]. Razlog je zapisan brez ovinkov: presnova v jetrih poteka, preden molekula doseže sistemski obtok, posledica pa je širok razpon med posamezniki v objavljenih podatkih [1]. Ista pot, isti pogoji, druge številke.

Oromukozna in inhalacijska pot sta v pregledu vodeni ločeno [1], ker se izpostavljenost po poteh razlikuje bistveno, ne le nekoliko. Ravno zato pregled govori o razponih in ne o eni vrednosti. Raznolikost zasnov med objavami je bila prevelika, da bi se meritve zlile v skupno številko [1].

Intravenska pot je v takem popisu najbolj tehnična vrstica in prav zaradi tega poučna. Stoji v pregledu kot četrta zajeta pot [1], ne kot merilo, po katerem bi se dalo prevesti vse drugo. Kadar se v enem stavku pojavijo ena za drugo štiri poti, gre za obseg pregleda, ne za lestvico.

Ob poti stoji še druga os: čas. Enkratni in ponavljajoči se vnos sta bila v raziskavi prve faze vodena v ločenih sklopih [2], kar pomeni, da tudi znotraj iste poti obstajata dve različni situaciji. Preglednica po poteh torej opisuje eno razsežnost vprašanja, ne celotnega.

Etiketa pri tem ostane pri svojem: delež in prostornina, izvid serije pa vsebnost kanabinoidov v tisti seriji. Nobeden od teh dveh dokumentov ne govori o izpostavljenosti. Ta nastane šele po vnosu in je v objavljeni literaturi popisana z razponi [1]. Steklenička s pipeto in objavljena meritev sta zato dva različna trenutka istega vprašanja.

Telesna masa in časovni vzorec sta ločeni vprašanji

Dve spremenljivki se v pogovorih o količinah pojavita najpogosteje: koliko kdo tehta in kako pogosto kaj vzame. V objavljenem gradivu sta obravnavani ločeno, in nobena od njiju ne daje enotne številke.

Telesna masa v protokolu in telesna masa doma

Telesna masa je v literaturi imenovana in v raziskovalnih protokolih uporabljena kot spremenljivka za razvrščanje vnosa [1]. To je zapisano in ni sporno. Kar v farmakokinetičnem zapisu pri ljudeh ni zapisano, je preprosto sorazmerno pravilo, ki bi ga bilo mogoče prenesti na domačo stekleničko konopljinega olja [1].

Razlika med tema dvema rečema je razlika med protokolom in kuhinjo. V protokolu je masa merjena, zapisana in uporabljena za razvrstitev udeležencev v skupine, ki so med seboj primerljive. Doma ni ne skupin ne primerjave, ostane le občutek, da bi moralo biti sorazmerje.

Zapis o razponih temu občutku ne pritrdi. Objavljene meritve kažejo široko razliko med posamezniki in med potmi vnosa [1], masa pa je le ena od spremenljivk, ki v tem razponu nastopajo. Ob tem je peroralna absorpcija slabo opredeljena [1], torej je negotova že vstopna stran računa, ne le izhodna.

Ostane torej pošten sklep, kratek in nekoliko nepriročen: masa je v raziskovalnem gradivu prisotna kot spremenljivka, ni pa v njem preglednice, ki bi kilograme prevedla v vrednost za posameznika [1]. Kdor tako preglednico kje najde, bere nekaj, česar objavljeni farmakokinetični zapis pri ljudeh ne nosi.

Enkrat ali ponovljeno: dve farmakokinetični sliki

Druga spremenljivka je časovni vzorec. Enkratni vnos in ponavljajoči se dnevni vnos sta v farmakokinetiki dve različni situaciji, in v raziskavi Taylorja in sodelavcev iz leta 2018 sta bila prav zato izpeljana v ločenih sklopih [2].

V sklopu z enkratnimi vnosi so vrednosti naraščale po stopnjah, vsaka stopnja s svojimi odvzemi krvi [2]. Sklop s ponovljenim vnosom je imel svoj potek in svoje meritve [2]. Kar je bilo izmerjeno v prvem, ni bilo prepisano v drugi, ker si to zasnova ni dovolila.

Za bralca objave to pomeni preprosto stvar: pri vsaki številki je treba pogledati, iz katerega sklopa prihaja. Vrednost iz enkratnega vnosa in vrednost iz ponovljenega opisujeta različna stanja, čeprav sta obe iz iste objave in iz istega leta [2]. Prav to ločevanje je del tega, kar dela zasnovo prve faze berljivo.

Iz obeh sklopov skupaj ne nastane povprečje. Nastaneta dva zapisa, ki stojita drug ob drugem in se ne seštevata [2]. Kadar kdo v pogovoru navede številko brez tega podatka, manjka najbolj določljivi del konteksta, ne pa neka podrobnost na robu.

Uradna vrednost in jetrna presnova: dva različna zapisa

Poleg raziskovalnih objav obstajata še dva kraja, kjer se pojavijo številke. Prvi je uradni dokument, drugi so jetra. Prvi je datiran, drugi je fiziologija.

Svetovalna vrednost v Združenem kraljestvu in različna ureditev v EU

V Združenem kraljestvu je za kanabidiol v prehranskih dopolnilih zapisana svetovalna vrednost, ki jo je določila pristojna agencija za živilske standarde. Države članice EU to področje urejajo različno, zato en zapis ne velja samodejno v vseh državah. Takšne vrednosti se ob pregledu dokazov popravljajo.

Uradna številka torej nosi datum. Nastala je v določeni pristojnosti, v določenem trenutku in na podlagi gradiva, ki je bilo takrat na mizi. Kadar se gradivo dopolni, se lahko dopolni tudi vrednost. Na forumih se takšna številka pogosto pojavi brez enega in brez drugega, brez datuma in brez države.

Uradna vrednost tudi ni meritev izpostavljenosti. Nanaša se na kategorijo prehranskih dopolnil in na način, kako je ta kategorija urejena, ne pa na koncentracije, ki jih v nadzorovanih pogojih poroča farmakokinetični pregled [1]. Dve številki, dva različna dokumenta, dve različni pristojnosti.

Zato je pri branju vredno ločiti tri vrste zapisov: kaj je izmerjeno v seriji, kaj je izmerjeno pri ljudeh v raziskavi [1][2] in kaj je zapisano v ureditvi posamezne države. Vsak od teh treh odgovarja na svoje vprašanje. Zlitje v eno številko je vedno delo bralca, ne dokumenta.

Ista jetrna oprema za več snovi

Presnova v jetrih je pri kanabidiolu v objavljenem pregledu opisana kot obsežna in poteka, preden molekula doseže sistemski obtok [1]. Ista encimska oprema nastopa pri številnih drugih zaužitih snoveh, zato je sočasna uporaba v farmakokinetični literaturi stvarna tema in ne opomba pod črto. Za posamezen primer je naslovnik posvet s farmacevtom ali zdravnikom, ne izračun na kuhinjski mizi.

Pri Cibdolu recepture kanabinoidov nastajajo in se preverjajo od leta 2014, odgovor na to vprašanje pa se v tem času ni spremenil: kar je v steklenički, je mogoče prebrati v izvidu serije, kar se z molekulo zgodi po vnosu, pa je v literaturi popisano z razponi [1].

Med tema dvema vrsticama je ves prostor, v katerem se giblje vprašanje o količini. Ena vrstica je izmerjena vsebnost v seriji, druga je izmerjena izpostavljenost pri ljudeh pod pogoji, ki so v objavi popisani [1][2]. Kar pogojev ne nosi s sabo, ostane številka brez naslova.

Tu se zapis ustavi. Objave iz leta 2018 povedo, kaj je bilo izmerjeno in kako skromno je gradivo o zaužiti poti [1], zasnova raziskave prve faze pa pokaže, iz česa je taka številka sestavljena [2]. Naprej od tega gredo samo pogoji, ki jih embalaža ne nosi.