Quanto CBD? Noções de base

A quantidade medida no frasco e a quantidade medida no sangue

«Quanto CBD» é, na prática, duas perguntas feitas ao mesmo tempo. A primeira é aritmética de embalagem: um recipiente declara um total e esse total pode ser dividido. A segunda é medição biológica: que parte desse total aparece no plasma, em que momento e durante quanto tempo. Só a segunda pertence à farmacocinética, o campo que trabalha com concentrações medidas ao longo do tempo, e é dela que trata a revisão sistemática assinada por Millar, em 2018, que reuniu os dados humanos disponíveis sobre canabidiol [1]. Vale a pena começar pelo que essa revisão diz sobre o material que reuniu.

O retrato é sóbrio. A base de evidência aparece descrita como limitada e inconsistente, com variação ampla entre estudos [1]. As vias de administração divergem entre si, e as comparações diretas entre elas são muito poucas [1]. Isto não é um pormenor de bibliografia. Significa que, mesmo somando tudo o que foi publicado, o conjunto não converge num valor de referência que se possa transportar de um estudo para outro, e muito menos de um estudo para uma prateleira. Quando a própria literatura classifica o seu material como inconsistente, qualquer número retirado dela chega com essa etiqueta colada.

O âmbito da revisão ajuda a ver porquê. Foram consideradas a administração oral, a oromucosa, a inalada e a intravenosa, e a exposição resultante difere substancialmente conforme a via [1]. A mesma molécula, a mesma quantidade nominal, quatro percursos distintos até à circulação. Um valor obtido por via intravenosa não descreve o que acontece com uma cápsula engolida. Um valor obtido por inalação não descreve um óleo colocado debaixo da língua. A via não é uma nota de método no fim do artigo. Faz parte do resultado, tanto quanto o número.

No caso oral, a revisão é explícita quanto ao estado do conhecimento: a absorção está pouco caracterizada [1]. Antes de entrar na circulação sistémica, o canabidiol passa pelo fígado, e essa passagem acontece antes de o composto se distribuir pelo organismo [1]. A consequência está inscrita nos dados publicados, e não é uma suposição: variação ampla entre pessoas [1]. Duas pessoas, a mesma quantidade engolida, e valores plasmáticos que podem não se parecer um com o outro. Não é ruído de laboratório. É o que o registo mostra quando se olha para ele com atenção.

Juntando as duas observações fica um resumo curto. A variação é grande entre indivíduos, é grande entre vias, e a parte oral do registo é fina [1]. É por isso que a pergunta da quantidade não se fecha com um algarismo. Fecha-se, quando muito, com uma descrição: que via, que desenho de estudo, que participantes, que medições, que dispersão de resultados. Descrever isso demora mais três linhas do que escrever um número, e é a única forma de o número significar algo.

A primeira metade da pergunta tem resposta simples e verificável, porque está impressa na embalagem e confirmada na análise de cada lote, procedimento que acompanha a Cibdol desde 2014, ano em que começou a formular e a testar canabinoides. A segunda metade continua a pertencer à literatura, e aí a resposta manteve-se igual ao longo do tempo. Total declarado e exposição medida são grandezas diferentes, com origens diferentes. Confundi-las está na base de quase todas as confusões deste tema.

Falta uma distinção antes de avançar. Um número pode ser correto e inútil ao mesmo tempo. Correto porque a divisão está bem feita. Inútil porque foi retirado de um contexto que não viaja com o frasco. É esse desencontro, entre o que ficou medido num estudo e o que fica impresso numa caixa, que organiza o resto desta entrada.

O registo humano por dentro

O fígado antes da circulação, e as vias que não se comparam

O canabidiol sofre metabolismo hepático substancial antes de chegar à circulação sistémica [1]. A frase é curta e tem consequências longas. Entre o momento em que o composto é engolido e o momento em que aparece medido no plasma existe um passo de transformação que não é opcional, e é nesse passo que se abre a maior parte da variação registada. A revisão de 2018 liga as duas coisas de forma direta: a passagem hepática pré-sistémica está associada à variação ampla entre pessoas que se observa nos dados publicados [1].

Há um segundo ponto ligado ao mesmo passo. As enzimas hepáticas que processam o canabidiol processam também outras substâncias que passam pelo fígado, e a interação entre compostos que partilham esta maquinaria é um assunto de investigação com literatura própria, não um aviso decorativo no fim de uma página. Aparece no registo farmacocinético porque pertence ao registo farmacocinético.

Quanto às vias, o mapa é claro e incompleto ao mesmo tempo. Estão documentadas administração oral, oromucosa, inalada e intravenosa, com exposição substancialmente diferente entre elas, e existem muito poucas comparações diretas [1]. Isto quer dizer que o registo permite descrever cada via em separado, com as limitações de cada estudo, mas não permite converter um valor de uma via no valor equivalente de outra. A parte oral, que é justamente a que corresponde ao gesto mais comum, é a que está pior caracterizada [1]. Uma pergunta simples, um registo assimétrico.

Ascendente, oculto e com sangue recolhido

Do outro lado do tema estão os ensaios desenhados para produzir números fiáveis. O ensaio de fase I publicado por Taylor, em 2018, mostra o que isso envolve: aleatorização, dupla ocultação, controlo com placebo, quantidades ascendentes, administração supervisionada, preparação de grau farmacêutico e recolha de sangue para confirmar a absorção [2]. Sete elementos, e nenhum é ornamental. A aleatorização e a ocultação separam o que foi medido daquilo que foi esperado. O placebo dá uma coluna de comparação. O desenho ascendente organiza a sequência das quantidades avaliadas. A supervisão fixa as condições da administração. A recolha de sangue transforma «foi administrado» em «foi absorvido», que são afirmações diferentes.

O mesmo trabalho de 2018 separa ainda uma coisa que se costuma juntar: administração única e administração repetida ao longo de dias são situações farmacocinéticas distintas, e o ensaio incluiu um braço próprio para a administração múltipla [2]. Um valor medido depois de uma única administração descreve uma única administração. Não descreve, por si, o que se mede ao quinto dia de uma sequência.

Vale a pena reter a assimetria entre as duas secções deste registo. Do lado das revisões, um conjunto de dados humanos descrito como limitado, disperso e difícil de comparar [1]. Do lado dos ensaios controlados, números obtidos com precisão, mas colados a condições muito específicas de preparação, supervisão e amostragem [2]. Nenhum dos dois lados produz um valor universal. Produzem, isso sim, um vocabulário para ler valores.

O algarismo certo no lugar errado

Apresentar a quem compra um valor colhido num ensaio clínico induz em erro mesmo quando a conta está aritmeticamente certa. O motivo é estrutural: o valor é inseparável do desenho que o produziu, e o desenho não vem dentro da caixa. A caixa traz um total e uma composição. Não traz aleatorização, nem ocultação, nem placebo, nem supervisão, nem recolhas de sangue em horas marcadas [2]. Retirar o número e deixar tudo o resto atrás é o passo onde a informação se estraga.

O peso corporal é um bom exemplo de como um conceito verdadeiro pode ser mal usado. Está nomeado na literatura e é usado como variável de escalonamento em protocolos de investigação, o que faz dele um dado real e não uma invenção de marketing. Mas o registo farmacocinético humano não estabelece uma regra proporcional simples aplicável ao uso doméstico de um óleo [1]. Uma variável de protocolo e uma regra de três simples em casa não são a mesma coisa, ainda que apareçam com o mesmo nome.

Há também uma camada administrativa, que muitas vezes se confunde com a camada científica. No Reino Unido existe um valor de aconselhamento emitido pela FSA para o canabidiol em suplementos alimentares. Nos Estados membros da UE, o tratamento do tema divide-se e não coincide de país para país. E estes valores são revistos quando a evidência é reavaliada, o que significa que descrevem uma posição administrativa num momento, não uma constante fisiológica. Um número de orientação e um número de ensaio respondem a perguntas diferentes, feitas por instituições diferentes.

Falta dizer onde as pesquisas mais comuns acabam por levar. Termos como sistema endocanabinóide, endocanabinoides, receptores canabinóides ou terpenos devolvem descrições de fisiologia e de composição vegetal, muitas vezes bem documentadas, nenhuma delas capaz de fechar a pergunta da quantidade. Quem procura cápsulas de CBD ou CBD de espectro completo, por seu lado, chega a formatos e a listas de composição, que respondem à metade aritmética. São dois campos de leitura, e convém não pedir a um o que só o outro tem.

• A via de administração, porque a exposição difere substancialmente entre oral, oromucosa, inalada e intravenosa [1].
• A indicação de administração única ou repetida, situações farmacocinéticas distintas que o ensaio de 2018 tratou em braços separados [2].
• O desenho do estudo, com aleatorização, dupla ocultação, placebo e quantidades ascendentes [2].
• As condições de administração, supervisionadas, e a natureza da preparação usada, de grau farmacêutico [2].
• A confirmação da absorção por recolha de sangue, que distingue o que foi dado do que foi medido [2].
• O papel do peso corporal como variável de escalonamento no protocolo, e não como regra caseira [1].
• A passagem hepática pré-sistémica, apontada na revisão de 2018 como origem da variação entre pessoas nos dados orais [1].
• A origem institucional de qualquer valor de aconselhamento, com a data da revisão em que foi fixado.

A leitura em passos, quando aparece um número

1. Separar as duas grandezas antes de tudo o resto. Total declarado é uma propriedade do recipiente, verificável na análise do lote. Exposição é uma medição feita no organismo, publicada em estudos. A primeira divide-se com uma calculadora. A segunda só existe dentro de um estudo, com o desenho todo agarrado a ela [1].
2. Procurar a via. Se o texto não disser se o valor vem de administração oral, oromucosa, inalada ou intravenosa, falta a informação que mais pesa, porque a exposição difere substancialmente entre elas e as comparações diretas publicadas são muito poucas [1].
3. Tratar o caso oral com cuidado extra. A revisão de 2018 descreve a absorção oral como pouco caracterizada, e é nessa via que a passagem pelo fígado, anterior à circulação sistémica, está associada à variação ampla entre pessoas nos dados publicados [1].
4. Ver se o número resulta de uma administração única ou de dias sucessivos. São situações farmacocinéticas diferentes, e o ensaio de fase I de 2018 manteve um braço próprio para a administração múltipla precisamente por isso [2].
5. Ler o desenho do estudo. Aleatorização, dupla ocultação, controlo com placebo e quantidades ascendentes são o que distingue um valor de ensaio de uma impressão recolhida sem comparação [2]. Sem estes elementos, o número muda de categoria.
6. Verificar as condições materiais. Administração supervisionada, preparação de grau farmacêutico e recolha de sangue para confirmar a absorção fazem parte do valor publicado no trabalho de 2018 [2]. Nada disto é reproduzível fora do ensaio, e é por isso que o número não se transfere.
7. Colocar o peso corporal no lugar certo. Aparece nomeado na literatura e serve de variável de escalonamento em protocolos de investigação, mas o registo farmacocinético humano não fixa uma regra proporcional simples para um óleo usado em casa [1].
8. Reconhecer a camada das enzimas hepáticas. O canabidiol tem metabolismo hepático substancial antes da circulação sistémica [1], e outras substâncias passam pela mesma maquinaria, o que faz da interação um tema de investigação com estudos próprios.
9. Distinguir um valor de investigação de um valor de aconselhamento. A FSA publica um valor para o canabidiol em suplementos alimentares no Reino Unido, os Estados membros da UE tratam o assunto de forma divergente, e estes valores são revistos quando a evidência é reavaliada.
10. Saber onde param as pesquisas vizinhas. O vocabulário do sistema endocanabinóide, dos endocanabinoides, dos receptores canabinóides ou dos terpenos descreve fisiologia e composição. Útil para entender o campo. Insuficiente, sozinho, para responder à pergunta da quantidade, que continua a ser respondida por dados de farmacocinética humana e pelo desenho dos estudos que os produziram [1][2].