Efeitos secundários do CBD: metabolismo, ensaios e limites do registo

Enzimas partilhadas no fígado

O canabidiol é metabolizado por famílias de enzimas hepáticas que também funcionam como via de eliminação de uma longa lista de substâncias sujeitas a receita médica, tal como consta na síntese de dados humanos reunida por Millar, em 2018 [2]. A pergunta começa aqui. Não numa sensação isolada, mas num percurso bioquímico partilhado.

A mesma síntese organiza o que está medido em pessoas: a quantidade de canabidiol que chega à corrente sanguínea, e o modo como esse valor se desloca conforme a via de administração e a quantidade tomada [2]. São dois eixos, não um número único. A via oral e as restantes vias não produzem o mesmo valor [2]. O citocromo P450 tem descrição própria, tal como a questão da toma em simultâneo com outras substâncias.

Exposição medida, previsão em aberto

Um valor de farmacocinética descreve exposição: quanto entrou, por que via, em que quantidade [2]. Não descreve o que se passa numa pessoa concreta fora de um ensaio, e a literatura citada não avança essa previsão. Uma coisa é o valor medido no sangue, outra é o relato que fica anotado dentro de um estudo [1]. A distância entre os dois planos explica a prudência dos autores. Convém ainda separar este campo do vocabulário que surge nas mesmas pesquisas: sistema endocanabinóide, endocanabinoides, receptores canabinóides. São nomes de fisiologia descritiva, com registo próprio, sem relação com uma medição de exposição.

Três temas que reaparecem nos ensaios de 2017

A revisão de dados clínicos publicada por Iffland, em 2017, reuniu os efeitos secundários mais frequentemente reportados nos estudos com canabidiol [1]. Três temas voltam a aparecer nos ensaios examinados: cansaço, diarreia, alterações de apetite acompanhadas de alterações de peso [1]. É uma lista curta, escrita a partir de registos de participantes, com quantidades fixadas, períodos fixados e administração supervisionada.

A mesma revisão acrescenta uma nota de comparação: nos ensaios abrangidos, o perfil do canabidiol mostrou-se favorável face a outras substâncias [1]. Nada nesse trabalho vem em percentagens. Quando se juntam ensaios com quantidades, durações, grupos de participantes e formulações diferentes, o resultado possível é uma lista de ocorrências, não uma frequência por pessoa [1]. A soma serve para ver temas recorrentes.

A palavra reportado dentro de um protocolo

Num desenho como o descrito por Taylor, em 2018, entra no registo qualquer experiência indesejada anotada durante o estudo [3]. O juízo sobre a ligação à substância em prova não pesa nessa entrada, o que muda a leitura da lista. Reportado significa registado durante o estudo. Não significa causado pelo canabidiol em todos os casos [1]. Quem lê a revisão de 2017 lê, portanto, um inventário de anotações, com as condições em que foram feitas ao lado.

Do episódio anotado à lista publicada

1. O protocolo define o que conta: qualquer experiência indesejada anotada durante o estudo entra no registo, e a decisão sobre a relação com a substância em prova fica fora dessa contagem.
2. A anotação vem do participante, dentro de uma janela de estudo, com uma quantidade fixada, um período fixado e administração supervisionada [3].
3. O que ocorre depois de fechada essa janela não aparece no relatório, porque o desenho cobre apenas os eventos do período em observação [3].
4. Um ensaio controlado fixa condições e observa dentro delas; uma revisão faz outra coisa, agrega trabalhos já publicados e compara-os entre si.
5. Ao agregar, a revisão soma quantidades diferentes, durações diferentes, grupos de participantes diferentes e formulações diferentes [1].
6. Daí sair uma lista, e não uma percentagem: cansaço, diarreia, alterações de apetite acompanhadas de alterações de peso, tal como reportados nos estudos revistos em 2017 [1].
7. No fim, o que fica publicado descreve o que foi anotado em grupos definidos, sob condições definidas, e não uma previsão para quem esteja fora desses grupos.

Os três braços descritos por Taylor

Em 2018, Taylor descreveu um ensaio de fase inicial: aleatorizado, em dupla ocultação, com controlo por placebo, voluntários saudáveis e canabidiol altamente purificado [3]. Duas saídas ficaram publicadas, dados de tolerabilidade e medições farmacocinéticas [3]. A linguagem da tolerabilidade é literal: os participantes continuaram com as quantidades atribuídas, e os registos foram feitos durante o estudo [3].

Vale reter o material em prova. Canabidiol altamente purificado não é um extrato com outros canabinoides ou com terpenos, nem corresponde aos formatos que circulam no mercado, das cápsulas de CBD aos extratos rotulados como espectro completo. O desenho examina uma substância definida, em condições definidas, num grupo selecionado por rastreio.

• um braço com quantidades únicas crescentes, uma por administração [3]
• um braço com administração repetida ao longo de vários dias [3]
• uma comparação entre a condição com alimento e a condição sem alimento [3]
• voluntários saudáveis, com critérios de entrada aplicados antes do início
• cobertura limitada aos eventos da janela do estudo, sem seguimento posterior [3]

Fora das condições fixadas, as variáveis mudam

1. Estado de saúde: um ensaio recruta por critérios, e fora dele o estado de saúde de quem usa o produto varia sem qualquer rastreio prévio.
2. Outras substâncias tomadas em simultâneo, incluindo fármacos de prescrição, combinação que estes desenhos não examinaram [3].
3. O produto que está à mão, que pode não coincidir com o canabidiol altamente purificado usado no ensaio de 2018 [3].
4. A exatidão da medição da quantidade, que num ensaio é atribuída e supervisionada, ponto a ponto.
5. A via de administração e a quantidade, dois fatores que deslocam o valor que chega à corrente sanguínea [2].
6. A duração: o uso sustentado ao longo de vários anos fica fora do desenho dos trabalhos aqui citados.
7. Os grupos excluídos pelo rastreio, sobre os quais estes ensaios não produzem qualquer registo.

O que fica por medir nestes três trabalhos

O que está escrito é delimitado. Cansaço, diarreia, alterações de apetite acompanhadas de alterações de peso constam como reportados nos estudos com canabidiol, na revisão de 2017 [1]. A tolerabilidade foi examinada com administração supervisionada, em voluntários saudáveis, no ensaio de 2018 [3]. Parte da variação entre pessoas está coberta por exposição medida, nas revisões de farmacocinética humana [2]. O restante fica fora do desenho dos ensaios publicados.

A base citada tem três nomes: uma revisão de dados clínicos de 2017, um ensaio controlado com voluntários saudáveis de 2018, uma revisão sistemática de farmacocinética humana de 2018. Cada um responde por uma parte, e por uma parte apenas.

• estimativas fiáveis de frequência ao nível de uma pessoa, que a literatura citada não fornece [1]
• perfis de uso prolongado com quantidades diferentes das que foram atribuídas nos ensaios
• dados sobre os grupos que o rastreio deixou de fora [3]
• a toma em simultâneo com fármacos de prescrição, questão levantada pelas enzimas hepáticas partilhadas [2]