Wanneer zijn de vijf grote cannabinoïden vastgelegd?

In het schap staat een flesje cbg olie met een analyse per charge ernaast. In 1899 bestond geen van die twee, en toch begint het verhaal daar: met cannabinol, gerapporteerd door Wood, Spivey en Easterfield [1]. Eén molecuul, één publicatie, geen categorie.

Van 1899 tot 1990, jaartal voor jaartal

1. 1899. Cannabinol wordt gerapporteerd door Wood, Spivey en Easterfield [1]. Het is de eerste cannabinoïde die uit de plant is geïsoleerd en als aparte stof is opgeschreven. Ter oriëntatie in de tijd: de eerste gemotoriseerde vlucht van de gebroeders Wright staat op 1903. De scheikunde van de plant liep dus voor op de luchtvaart.
2. 1940. De structuur van cannabidiol wordt gerapporteerd door Adams, Hunt en Clark [2]. Niet de stof alleen, maar de bouw ervan. Wie de titel van die publicatie leest, ziet dat er zorgvuldig staat wat er is onderzocht: een product dat uit een extract van wilde hennep is geïsoleerd, met de vindplaats erbij.
3. 1964. Gaoni en Mechoulam beschrijven de isolatie, de structuurbepaling en een gedeeltelijke synthese van een actief bestanddeel van hasj [3]. Drie stappen in één publicatie. De stof die daar wordt vastgelegd, is tetrahydrocannabinol, in de literatuur afgekort als THC.
4. Jaren zestig. Binnen datzelfde onderzoeksprogramma wordt cannabigerol gekarakteriseerd [3]. Hetzelfde laboratorium, hetzelfde gereedschap, dezelfde manier van opschrijven. De naam die vandaag als cannabigerol olie in zoekvelden wordt getypt, hangt aan dat werk.
5. 1966. Cannabichromeen wordt door dezelfde twee auteurs gepubliceerd als een nieuw actief bestanddeel in hasj [4]. Weer een naam op de lijst, weer met een jaartal en een bron eronder.
6. De tussenstand. Drie van de vijf grote cannabinoïden komen uit één onderzoeksinspanning en uit één decennium [4]. Dat is geen toeval van het onderwerp, maar van de instrumenten die op dat moment in het lab stonden.
7. 1990. Matsuda en collega's publiceren de structuur van een cannabinoïdereceptor plus de functionele expressie van de gekloneerde sequentie [5]. Die receptor draagt vandaag de naam CB1. Vanaf dat punt gaat het niet langer alleen over wat een verbinding is, maar ook over waar die in het lichaam op aangrijpt.
8. Het patroon. Eerst de scheikunde, daarna de biologie [5]. Alle vijf de moleculen stonden al met naam en structuur in de literatuur voordat de eerste receptor werd gekloneerd. Het jongste onderdeel van dit vakgebied is dus geen molecuul, maar een receptor.

Cannabinol en het gereedschap van 1899

Een claim uit 1899 wordt makkelijk onderschat. Toch is dit de eerste cannabinoïde die ooit is geïsoleerd, en dat woord isoleren betekent hier: één verbinding uit een plakkerig mengsel halen, zuiver genoeg om er iets over te kunnen zeggen [1]. Het extract van hennep is geen enkele stof. Het is een verzameling van tientallen verbindingen die op elkaar lijken, met vergelijkbare gewichten en vergelijkbaar gedrag in oplosmiddelen. Daar één naam uit lichten vraagt geduld.

Het gereedschap van dat moment verklaart twee dingen tegelijk: hoe groot de prestatie was, en waar die ophield. Scheiden gebeurde met kristallisatie, met destillatie en met een reeks bewerkingen die dagen tot weken kostten. Er was geen chromatografie zoals die later zou komen, en geen apparaat dat de bouw van een molecuul rechtstreeks uit een klein monster kon aflezen. Wat wel kon: een stof afzonderen, benoemen en de bevinding met de namen van de onderzoekers eronder publiceren.

Wat er in 1899 op tafel lag

De publicatie zet cannabinol op de kaart als aparte verbinding [1]. Er staat een naam, er staat een herkomst, en er staat een groep auteurs die verantwoordelijk is voor de bewering. Wat er niet staat, is een receptor, want die vraag was in 1899 nog niet aan de orde. De structuur van cannabinol in de volledige detaillering die later gebruikelijk werd, hoorde bij een ander soort meetopstelling.

Dat maakt 1899 een eigenaardig beginpunt. De vijf namen die vandaag in een cannabinoïdenlijst staan, beginnen bij een stof die niet de bekendste is en niet de meest besproken. Wel de eerste. Dezelfde discipline die die scheikundigen aanhielden, is nog steeds bruikbaar: de bewering scherp houden, de bron noemen en aangeven waar het bewijs stopt. Woorden als terpenen, superkritische CO2-extractie en cbd wetgeving horen bij een veel later hoofdstuk van dit vocabulaire, niet bij dat lab.

Cannabidiol krijgt in 1940 een structuur

In 1940 wordt de structuur van cannabidiol gerapporteerd door Adams, Hunt en Clark [2]. Het gaat daar dus niet meer alleen om de vraag welke stof er in de fles zit, maar om hoe de atomen ten opzichte van elkaar staan. Tegen de jaren dertig waren de methoden aanzienlijk veranderd ten opzichte van de generatie voor hen. Er lag meer gereedschap klaar, en dat is in de publicatie te merken aan het soort uitspraak dat de auteurs aandurven.

De formulering van die publicatie loont het nalezen. De titel spreekt van een product dat uit een extract is geïsoleerd, met de plant en de herkomst erbij genoemd. Dat is precies zoals een scheikundige het opschrijft: dit is de stof, dit is waar hij uit kwam, dit is de structuur die wij eraan toekennen. Geen bredere uitspraak, geen conclusie die verder reikt dan het monster.

Waarom de woordkeuze van 1940 nauw luistert

Cannabidiol is inmiddels een consumentencategorie geworden en een onderwerp waar wetgeving over gaat. Dat gebeurde lang na 1940 en het verandert niets aan de scheikunde uit dat jaar. De structuur die daar werd gerapporteerd, is de structuur die er stond, of er daarna veel of weinig belangstelling voor kwam [2]. Dat onderscheid is handig om vast te houden bij elke tijdlijn: de datum hoort bij de publicatie, niet bij de populariteit.

Tussen 1940 en het volgende grote jaartal komt er geen nieuwe hoofdcannabinoïde in de literatuur bij. Het bestanddeel dat later als het actieve zou worden aangewezen, blijft in die periode zonder identificatie. Dat betekent niet dat er niets gebeurde. In diezelfde jaren werd het gereedschap gebouwd waarmee de volgende reeks publicaties mogelijk werd, en dat gereedschap kwam uit de scheidings- en meettechniek, niet uit de plantkunde.

Eén onderzoeksprogramma, drie cannabinoïden

In 1964 verschijnt de publicatie van Gaoni en Mechoulam waarin de isolatie, de structuurbepaling en een gedeeltelijke synthese van een actief bestanddeel van hasj worden beschreven [3]. Dat is tetrahydrocannabinol. Drie soorten werk in één tekst: de stof afzonderen, de bouw vastleggen en aantonen dat je hem langs synthetische weg deels kunt namaken. In hetzelfde programma wordt cannabigerol gekarakteriseerd [3]. Twee jaar later publiceren dezelfde twee auteurs cannabichromeen als nieuw actief bestanddeel in hasj [4].

Zo komt de tussenstand op drie van de vijf grote cannabinoïden uit één onderzoeksinspanning binnen één decennium [4]. Dat is een opmerkelijke concentratie, en de verklaring ligt niet bij één persoon of één plant. Ze ligt bij de instrumenten. Vanaf de jaren vijftig maakten dunnelaagchromatografie en gaschromatografie het mogelijk om een mengsel in uren te scheiden, waar dat eerder weken kon kosten. Kernspinresonantie en massaspectrometrie leverden structuurinformatie rechtstreeks uit kleine monsters.

Dunnelaag, gaschromatografie en twee spectrometrische technieken

Wat die technieken veranderden, is de tijd per vraag. Een chemicus die een mengsel binnen een werkdag in banden kan opsplitsen, kan tien keer zoveel hypothesen uitproberen als iemand die daar weken voor nodig heeft. En wie de bouw van een molecuul uit een klein monster kan afleiden, hoeft geen kilo's plantmateriaal meer te verzamelen om één antwoord te krijgen.

De gevolgen zijn in de tijdlijn te zien. Drie van de vijf namen komen binnen tien jaar op papier, terwijl de periode daarvoor stil lijkt en dat niet was. Er werd in die jaren geen cannabinoïde geïdentificeerd, maar er werd wel gebouwd aan de meettechniek die de identificaties daarna mogelijk maakte. Wie een tijdlijn dus alleen op de jaartallen van de moleculen leest, mist de helft van het verhaal. De andere helft staat in de geschiedenis van de apparatuur.

1990: de eerste cannabinoïdereceptor

In 1990 publiceren Matsuda en collega's de structuur van een cannabinoïdereceptor plus de functionele expressie van de gekloneerde sequentie [5]. Die receptor staat nu bekend als CB1. Tot dat jaar was dit een open vraag. Een structuur vertelt je wat een verbinding is; vanaf 1990 komt daar de biologische kant bij, en dat is een ander soort onderzoek met andere technieken.

Dat de vraag zo laat werd beantwoord, heeft een concrete reden. Genen kloneren en ze daarna functioneel tot expressie brengen werd pas in de jaren tachtig routine. Daarvoor was de vraag prima te stellen, maar niet te beantwoorden, en dat verklaart de stilte tussen 1966 en 1990 op dit specifieke punt. Het onderzoek uit 1990 volgt op de reeks publicaties van 1899, 1940, 1964 en 1966 en gaf de aanzet tot de zoektocht naar lichaamseigen verbindingen en naar de enzymen die ze opbouwen en afbreken. Die verzameling wordt samen het endocannabinoïde systeem genoemd.

Waarom de biologie later kwam dan de scheikunde

Na 1990 verschuift de inhoud van het vakgebied merkbaar. Het gaat dan over het in kaart brengen van receptoren, over lichaamseigen verbindingen, over de enzymen voor opbouw en afbraak en over farmacologie. De centrale receptor is voor het eerst beschreven in 1990 en de kaart wordt nog steeds aangevuld. Dat is de eerlijke stand van zaken: geen afgerond dossier, wel een goed gedateerd startpunt [5].

Voor wie de vijf jaartallen naast elkaar legt, blijft het patroon simpel. Moleculen eerst, receptor daarna. Jaartallen bij publicaties, publicaties bij auteurs, en geen afronding naar zekerheid waar de bron dat niet toelaat. Het cannabinoïdenwerk van Cibdol begint in 2014 en zit dus in het recente stuk van deze tijdlijn, niet aan het begin ervan; wat er per charge in een flesje cbg olie of in cbg druppels zit, staat in de analyse die bij dat product hoort. Terpenen hebben in die documentatie hun eigen naamlijst en horen niet in deze vijf jaartallen thuis.