Hoe het endocannabinoïde systeem is ontdekt

Tot 1964 was het studieobject de plant. In het laboratorium werkte men met hars, extracten en fracties uit hasj, in de wetenschap dat daar een actief bestanddeel in zat. Welk molecuul dat was, stond nog niet vast.

Van hasjextract naar één molecuul in 1964

In 1964 publiceerden Gaoni en Mechoulam de isolatie, de structuur en de gedeeltelijke synthese van dat bestanddeel [1]. De stof kreeg de naam delta-9-tetrahydrocannabinol. Drie dingen in één publicatie dus: de stof apart gezet, de bouw beschreven, en een deel van de route om hem in het lab na te maken.

De echte verschuiving zat niet in de naam, maar in wat er daarna op tafel lag. Vóór 1964 onderzocht je plantmateriaal, een mengsel dat per oogst anders is samengesteld. Daarna onderzocht je een molecuul met een bekende geometrie: een vast aantal atomen, op vaste posities, met een vorm die niet varieert. En zodra een vorm bekend is, verandert de vraag van karakter. Die wordt bijna mechanisch. Welke vorm in het lichaam past hierbij, en wat raakt deze structuur aan?

Dat is een andere vraag dan de vraag die de plant oproept. Bij een extract kun je alleen vergelijken tussen fracties. Bij één gedefinieerd molecuul kun je zoeken naar een tegenhanger met een complementaire vorm. Het antwoord op die vraag kwam in 1990.

In dat jaar rapporteerden Matsuda en collega's de structuur van een cannabinoïdereceptor, samen met de functionele expressie van het gekloneerde cDNA [2]. In dat woord kloneren zit meer gewicht dan de lettergrepen doen vermoeden. Een receptor die je uit bindingsproeven afleidt, blijft een gevolgtrekking: de beste verklaring die bij de meetgegevens past. Een gekloneerd cDNA is een object. Het is te vermenigvuldigen, te versturen, in cellen tot expressie te brengen en na te lopen door een groep die de oorspronkelijke meting niet heeft gedaan. Met 1990 ging de CB1-receptor van gevolgtrekking naar iets wat tussen laboratoria uitwisselbaar is.

Daarmee kwam er ook een nieuwe open plek in het dossier. Een receptor die het lichaam zelf aanmaakt en op zijn plaats houdt, is er niet voor een plant. Er moest dus een lichaamseigen molecuul zijn dat in diezelfde receptor past. In 1992 kwam dat molecuul er, en daarna volgden nog een tweede receptor en een tweede lichaamseigen molecuul [3][4][5][6].

Vijf jaartallen, in de volgorde van publicatie

1. 1964. Gaoni en Mechoulam leggen isolatie, structuur en gedeeltelijke synthese van het actieve bestanddeel van hasj vast [1]. De stof is delta-9-tetrahydrocannabinol. Vanaf hier is het studieobject een molecuul, geen plantmateriaal meer.
2. 1990. Matsuda en collega's beschrijven de structuur van een cannabinoïdereceptor plus de functionele expressie van het gekloneerde cDNA [2]. De CB1-receptor is daarmee geen afgeleide meer uit bindingsgegevens, maar een object dat andere laboratoria in handen kunnen krijgen.
3. 1992. Devane en collega's isoleren een bestanddeel uit hersenweefsel dat aan de cannabinoïdereceptor bindt [3]. Anandamide is het eerste lichaamseigen molecuul in deze reeks. Er is dus niet alleen een receptor, er is ook iets van het lichaam zelf dat erbij hoort.
4. 1992, tweede aantekening. Anandamide hoort niet bij de klasse boodschappermoleculen die in leerboeken over neurotransmissie vooraan staat [3]. Die moleculen zijn in water oplosbaar. Dit is een andere signaalklasse.
5. 1993. Munro en collega's publiceren de moleculaire karakterisering van een tweede cannabinoïdereceptor [4]. In de publicatie wordt die als perifeer aangeduid; vandaag staat hij bekend als de CB2-receptor.
6. 1993, tweede aantekening. De sequentie van die tweede receptor is verwant aan die van de eerste, maar niet identiek [4]. Klein detail, grote gevolgtrekking: cannabinoïdesignalering loopt via minstens twee circuits, op verschillende adressen in het lichaam.
7. 1995. Sugiura en collega's beschrijven 2-arachidonoylglycerol als mogelijk lichaamseigen ligand voor de cannabinoïdereceptor in de hersenen [5]. In hetzelfde jaar rapporteren Mechoulam en collega's een verbinding van hetzelfde type [6]. De verkorte naam 2-AG is daarna blijven hangen.
8. 1995, tweede aantekening. 2-AG vertrekt vanuit arachidonzuur met een chemische partner die niet dezelfde is als bij anandamide [6]. Twee lichaamseigen liganden, twee bouwplannen.
9. Eind 1995. De onderdelenlijst staat op papier: twee receptoren, twee lichaamseigen liganden, en een plausibele reden om het geheel los van de plant te beschrijven.

Twee receptoren, twee lichaamseigen liganden

Wat er in 1992 uit hersenweefsel kwam, viel niet alleen op omdat het aan de cannabinoïdereceptor bindt [3]. Het viel ook op door zijn klasse. De boodschappermoleculen waarmee een leerboek over neurotransmissie begint, lossen op in water. Anandamide hoort daar niet bij. Dat plaatst het in een ander soort signalering dan de moleculen waar dat vakgebied gewoonlijk mee opent, en het maakt de vergelijking met een plantmolecuul minder vreemd dan hij op het eerste gezicht lijkt.

Een jaar later kwam de tweede receptor. Munro en collega's beschreven in 1993 de moleculaire karakterisering van een cannabinoïdereceptor die in hun publicatie perifeer wordt genoemd [4]. Verwant aan de eerste, in sequentie, maar niet hetzelfde. Precies dat verschil is informatief. Was de sequentie identiek geweest, dan had je één receptor op twee plekken. Nu heb je twee receptoren met eigen adressen in het lichaam, en dat betekent minstens twee circuits in plaats van één.

In 1995 werd het paar liganden compleet. Sugiura en collega's beschreven 2-arachidonoylglycerol als mogelijk lichaamseigen ligand in hersenweefsel [5], en in datzelfde jaar rapporteerden Mechoulam en collega's een verbinding van hetzelfde type [6]. Beide liganden hebben arachidonzuur als startpunt, maar de partner die daarachter zit verschilt.

• Twee receptoren: CB1 uit de publicatie van 1990 [2] en de receptor uit 1993 die nu CB2 heet [4].
• Twee sequenties: verwant, niet identiek, en juist daardoor bruikbaar als aanwijzing voor meer dan één circuit [4].
• Twee lichaamseigen liganden: anandamide, beschreven in 1992 [3], en 2-AG, beschreven in 1995 [5][6].
• Twee bouwplannen: arachidonzuur als gemeenschappelijk vertrekpunt, met een verschillende chemische partner erachter [6].
• Eén signaalklasse buiten de leerboekindeling: anandamide valt niet onder de in water oplosbare boodschappers [3].
• Eén reden om de plant uit de beschrijving te laten: alle vier de onderdelen zijn lichaamseigen.

Het woord endocannabinoïde, letterlijk gelezen

Endocannabinoïde betekent letterlijk cannabinoïde van binnenuit. Een merkwaardige naam voor moleculen die het lichaam zelf aanmaakt en die nooit ergens anders vandaan zijn gekomen. Anandamide en 2-AG zijn niet benoemd naar hun herkomst, maar naar de gelijkenis in vorm met een plantmolecuul dat eerder op papier stond. De naamgeving legt dus de onderzoeksvolgorde vast, niet de biologie.

Zo gelezen is het vocabulaire een soort fossielenbestand. Het plantmolecuul in 1964 [1], de receptor in 1990 [2], het eerste lichaamseigen ligand in 1992 [3], de tweede receptor in 1993 [4], het tweede ligand in 1995 [5][6]. Wie die termen op een tijdlijn legt, ziet de route waarlangs ze zijn ontstaan, en waarom de plant in de naam is blijven zitten terwijl het onderwerp inmiddels lichaamseigen is.

Datzelfde onderscheid tussen naam en onderwerp is nuttig bij het lezen van een etiket. Het woord terpenen verwijst naar de aromatische fractie van de plant en niet naar een receptor. Cbg olie is de naam van een formulering: een extract, opgenomen in een draagolie. Cannabigerol olie is daarvan de langere schrijfwijze, en cbg druppels zegt iets over het format van het flesje. Superkritische co2 extractie beschrijft een productiestap, waarbij koolstofdioxide onder druk en warmte als oplosmiddel dienstdoet. En cbd wetgeving hoort in een juridische rubriek, met eigen indelingen per land. Geen van die woorden staat in de publicaties tussen 1964 en 1995.

• 1964: structuur en gedeeltelijke synthese van het plantmolecuul vastgelegd [1].
• 1990: CB1 als gekloneerd cDNA, uitwisselbaar tussen laboratoria [2].
• 1992: anandamide, buiten de klasse van in water oplosbare boodschappers [3].
• 1993: de tweede receptor, in de publicatie perifeer genoemd, nu CB2 [4].
• 1995: 2-AG als mogelijk lichaamseigen ligand [5], met in hetzelfde jaar een verbinding van hetzelfde type [6].
• Wat er per charge in een flesje zit, staat niet in deze reeks publicaties maar in het analyserapport, naast de plantnaam op de ingrediëntenlijst.
• Bij Cibdol is dat rapport per charge terug te vinden, zodat het gehalte te controleren is voordat een flesje open gaat.