Endocannabinoïde systeem: receptoren, liganden en enzymen

Een reactie onder een video, twee regels lang. Iemand schrijft dat het lichaam zijn eigen cannabinoïden maakt, iemand anders vraagt waar dat dan staat. Dat is een terechte vraag. Het antwoord zit in vier publicaties uit de jaren negentig, en het gaat over drie soorten moleculen: receptoren, lichaamseigen liganden en enzymen.

Drie soorten moleculen, één vocabulaire

Receptoren met een nummer

Een receptor is een eiwit waaraan een ander molecuul bindt. In dit systeem zijn er twee die het best beschreven staan. CB1 is de eerste die is gekloond, in 1990 [1]. De plaats die daarbij hoort: vooral het centrale zenuwstelsel, verdeeld over veel hersengebieden. CB2 kwam in 1993 op papier [2], gekarakteriseerd als perifere receptor, met immuunweefsel en cellen buiten het centrale zenuwstelsel als belangrijkste associatie. Samen zijn CB1 en CB2 de best gekarakteriseerde receptoren van dit systeem. Het volledige plaatje leveren ze niet, en zo staat het ook in de literatuur.

Lichaamseigen moleculen, en wat ze afbreekt

Een ligand is het molecuul dat aan zo'n receptor bindt. Lichaamseigen betekent hier dat het lichaam het zelf maakt, en dus niet dat het uit plantmateriaal komt. Twee daarvan staan vooraan: anandamide is als eerste geïsoleerd [3], 2-AG als tweede [4]. Dan de derde rubriek, de enzymen. Bij anandamide staat vetzuuramidehydrolase als hoofdroute voor de afbraak genoteerd, bij 2-AG monoacylglycerollipase. Drie rubrieken dus, elk met eigen publicaties en eigen jaartallen. Wie ze door elkaar haalt, houdt een verhaal over waarvan de helft niet in een bron terug te vinden is. Vandaar deze volgorde: eerst de receptoren, dan de liganden, dan de enzymen.

Het gat tussen plantchemie en biologie

De scheikunde van de plant lag eerder vast dan de biologie eromheen. Onderzoekers wisten al veel over de moleculen in het plantmateriaal, terwijl nog niet in kaart was gebracht waar die moleculen in het lichaam binden. Dat verschil bleef lang staan. In de eerste helft van de jaren negentig is het gedicht, en de publicaties die de kern van dit onderwerp vastleggen verschenen tussen 1990 en 1995: eerst een receptor, dan een lichaamseigen ligand, dan een tweede receptor, dan een tweede ligand. Die volgorde verklaart waarom ouder materiaal over hennep het woord receptor nauwelijks noemt en nieuwer materiaal er niet meer buitenom kan.

1990: een gekloonde sequentie in cellen

De publicatie van Matsuda en collega's uit 1990 legde twee dingen naast elkaar [1]. De cannabinoïdereceptor was gekloond, en de gekloonde sequentie was in cellen tot expressie gebracht. Dat tweede deel maakt het verschil. Vanaf dat moment ging het om een moleculair doelwit dat rechtstreeks te meten was, en niet om een aanname die uit indirecte metingen was afgeleid. De receptor kreeg de naam CB1. Die naam is scheikundig van herkomst en niet commercieel: hij verwijst naar de cannabinoïden uit de plant waarmee dat onderzoek begon. De latere publicaties konden zich daarna op een vastgelegd eiwit richten, met een naam en een sequentie.

Een tweede receptor, buiten het zenuwstelsel

In 1993 verscheen de moleculaire karakterisering van een tweede receptor voor cannabinoïden, van Munro en collega's [2]. De beschrijving die daarbij hoort is perifeer, niet centraal. De associatie loopt via immuunweefsel. Perifeer betekent in dit verband: buiten het centrale zenuwstelsel, dus buiten hersenen en ruggenmerg. Deze receptor kreeg de naam CB2.

De consequentie daarvan is groter dan één extra naam in een lijstje. Zolang alleen CB1 op papier stond, lag de aandacht bij hersenweefsel, want daar was de eerste receptor gevonden. Met CB2 erbij was duidelijk dat dit systeem niet tot de hersenen beperkt is. Immuunweefsel en cellen buiten het centrale zenuwstelsel staan sindsdien in dezelfde beschrijving, naast de hersengebieden waar CB1 vooral zit.

Twee receptoren, twee locatiebeschrijvingen, twee jaartallen. CB1 in 1990, CB2 in 1993. Ze blijven de twee waarover het meeste vastligt, en precies daarom is het zinvol om er meteen bij te zeggen dat de indeling met deze twee niet is afgerond. Dat is geen voorbehoud dat later is toegevoegd, maar iets wat in de literatuur zelf zo wordt aangehouden.

De twee bekendste lichaamseigen liganden

Anandamide, geïsoleerd in 1992

Devane en collega's beschreven in 1992 een bestanddeel uit hersenweefsel dat aan de cannabinoïdereceptor bond [3]. Het ging om een molecuul dat het lichaam zelf maakt, dus om een lichaamseigen ligand. De naam anandamide kwam later, afgeleid van het Sanskrietwoord ananda. Daarmee stond er voor het eerst een lichaamseigen molecuul naast de gekloonde receptor uit 1990. Anandamide is het eerste geïsoleerde lichaamseigen ligand in deze reeks, en die plek in de volgorde wordt sindsdien consequent zo genoteerd.

2-AG, beschreven in 1995

In 1995 kwam het tweede. Sugiura en collega's beschreven 2-arachidonoylglycerol, kort 2-AG, als verdere kandidaat voor een lichaamseigen ligand van de cannabinoïdereceptor [4]. Het materiaal was hersenweefsel. Het woord kandidaat staat er niet voor sier: dat is de formulering die bij deze publicatie hoort. In de rubriek lichaamseigen liganden staan anandamide en 2-AG sindsdien vooraan, in die volgorde van isolatie, eerst 1992 en dan 1995. Buiten dit tweetal zijn er verdere kandidaat-liganden en enzymen die nog in karakterisering zijn. Dat deel van de lijst is dus open, en het staat in de literatuur ook als open beschreven.

Wat er daarna met die moleculen gebeurt

Een enzym is een eiwit dat een scheikundige omzetting op zich neemt. Bij deze twee liganden gaat het om afbraak, en per ligand staat er een andere naam genoteerd. Anandamide loopt via vetzuuramidehydrolase als hoofdroute. 2-AG loopt via monoacylglycerollipase, ook als hoofdroute. Twee moleculen, twee namen, geen uitwisseling tussen de twee kolommen.

Het woord hoofdroute doet daar redelijk veel werk. Het zegt dat dit de belangrijkste beschreven route is, en niet dat het de enige mogelijke is. Dat onderscheid komt vaker terug in dit onderwerp: er staat wat is vastgelegd, en er staat bij hoe hard dat is vastgelegd. Wie zoiets samenvat als één enzym voor alles, laat dat voorbehoud vallen.

Met deze twee enzymen is de derde rubriek nog niet compleet. Naast anandamide en 2-AG zijn er verdere kandidaat-liganden, en daarnaast enzymen die nog in karakterisering zijn. Zo ziet de stand van zaken eruit: twee receptoren die goed gekarakteriseerd zijn, twee liganden die als eerste en tweede zijn geïsoleerd, twee afbraakroutes met een naam, en daarbuiten een deel dat nog niet is afgesloten. Die vier regels dekken het grootste deel van wat er over de bouw van dit systeem hard vastligt.

GPR55 en de rand van de indeling

Er is nog een naam die in dit verband terugkomt: GPR55. Dat is een G-proteïnegekoppelde receptor met de aanduiding orphan, oftewel weesreceptor. Die aanduiding betekent dat zijn natuurlijke signaalpartner niet stevig is vastgesteld. Onderzoekers hebben GPR55 ook in dit kader bekeken, maar het voorstel om hem bij de cannabinoïdereceptoren te scharen is betwist. Een formele indeling als cannabinoïdereceptor heeft GPR55 niet.

Dat is een ander soort gegeven dan de kloneringsstap van 1990. Handig om te weten als je twee bronnen naast elkaar legt en de ene wel drie receptoren noemt en de andere twee. Termen die vlak naast dit onderwerp liggen, gaan trouwens over iets anders: terpenen en cannabigerol olie horen bij het plantmateriaal en de analyse per charge, superkritische CO2-extractie beschrijft hoe een extract wordt gemaakt, en cbd wetgeving hoort in een juridische rubriek. Bij Cibdol, sinds 2014 met cannabinoïden bezig, staat het meetbare deel in de chargedocumentatie met certificaten van externe laboratoria: noem wat meetbaar is en laat de meting zien. De receptornamen hierboven zeggen niets over de inhoud van een flesje.

• CB1: eerste gekloonde cannabinoïdereceptor, 1990, vooral in het centrale zenuwstelsel en verdeeld over veel hersengebieden [1]
• CB2: in 1993 gekarakteriseerd als perifere receptor, met immuunweefsel en cellen buiten het centrale zenuwstelsel als associatie [2]
• Anandamide: als eerste geïsoleerde lichaamseigen ligand, naam afgeleid van het Sanskrietwoord ananda [3]
• 2-AG: als tweede beschreven, 2-arachidonoylglycerol, uit hersenweefsel [4]
• Afbraak: vetzuuramidehydrolase bij anandamide, monoacylglycerollipase bij 2-AG, in beide gevallen als hoofdroute
• GPR55: weesreceptor zonder vastgestelde natuurlijke signaalpartner, betwist voorstel, geen formele indeling als cannabinoïdereceptor
• Nog open: verdere kandidaat-liganden en enzymen die in karakterisering zijn