Anandamide: de endocannabinoïde die naar ananda is genoemd

Anandamide is de lichaamseigen cannabinoïde die in 1992 uit hersenweefsel werd geïsoleerd en waarvan de binding aan de cannabinoïdereceptor in dezelfde publicatie werd aangetoond [1]. Alles wat hieronder staat, komt uit die publicatie en uit één latere.

Een receptor zonder partner, en toen een naam

Voor 1992 lag er een vraag open. Er was een receptor beschreven waar cannabinoïden aan binden, maar er was geen lichaamseigen molecuul bekend dat die plek van binnenuit bezette. Een receptor zonder partner, en dus een gat in het verhaal. De opdracht was op dat moment niet om nog een plantstof te vinden, maar om in weefsel te zoeken naar wat er zelf al bond.

Dat gat werd in 1992 gedicht. Het rapport van Devane en collega's zet drie dingen naast elkaar: een bestanddeel van hersenweefsel werd geïsoleerd, de structuur ervan werd vastgesteld, en de binding aan de cannabinoïdereceptor werd aangetoond [1]. Drie stappen, één publicatie. Scheikundig gaat het om een vetzuur-ethanolamide [1].

Die combinatie gaf de stof een eigen klasse. Lichaamseigen cannabinoïde, of endocannabinoïde: een molecuul dat in het lichaam zelf ontstaat en dat past op dezelfde receptor als de cannabinoïden uit de hennepplant [1]. De binding was in 1992 de bepalende eigenschap, en het is ook precies die eigenschap die anandamide in één groep zet met de plantcannabinoïden [1].

Sinds die publicatie staat anandamide in het midden van het endocannabinoïde systeem, als het eerste beschreven lid van de categorie [1]. Onder die systeemnaam vallen drie soorten onderdelen: de receptoren, de moleculen die het lichaam zelf aanmaakt, en de enzymen die die moleculen weer afbreken [1]. Anandamide zit in de tweede rubriek.

De volgorde telt mee. Van de twee endocannabinoïden die de literatuur sindsdien domineren, was anandamide de eerste die werd geïsoleerd, in 1992 [1]. Wat er daarna over dit systeem op papier kwam, kwam na dat moment.

En dan de naam. Die is opgebouwd uit twee delen: het Sanskrietwoord ananda en de scheikundige uitgang amide [1]. Dat is meteen het punt dat het vaakst wordt geciteerd, vaker doorgegeven dan welke meting ook. Waard om te weten wat er dan wordt doorgegeven: een keuze van de onderzoekers die het molecuul in 1992 uit hersenweefsel isoleerden [1]. Een moment uit de naamgeving, geen gemeten uitkomst [1].

Het onderscheid is geen muggenziften. Een naam legt vast hoe een stof heet en waar dat woord vandaan komt. Wat er in weefsel of in een celmodel is nagemeten, staat in publicaties. Wie de naam als bewijs leest, heeft nog geen publicatie gelezen.

Waarom het onderwerp na 1992 verschoof

Er veranderde iets in het onderwerp zelf. Wie voor 1992 aan cannabinoïdenfarmacologie werkte, stelde in de kern een vraag over een plant: welke stoffen zitten erin, en hoe binden die aan een receptor. Na 1992 luidt de vraag anders. Dan gaat het over een signaalsysteem dat in zoogdieren zelf aanwezig is, met eigen moleculen en eigen enzymen [1].

Daarmee schuiven de plantcannabinoïden een plaats op. Ze worden stoffen die gedeeltelijk passen op iets wat er al was [1]. Niet de hoofdrol, maar bezoek dat op een bestaand slot blijkt te passen. Dat is de kortste samenvatting van wat 1992 met dit vakgebied deed.

Het verklaart ook waarom de term endocannabinoïde systeem in twee heel verschillende gesprekken opduikt. In het lab is het een verzamelnaam voor receptoren, lichaamseigen moleculen en afbraakenzymen [1]. In het zoekveld typen mensen hem vaak in terwijl ze iets over een etiket willen weten. Dat zijn twee registers.

Op een schap staan namelijk andere woorden. Cannabigerol olie, cbg olie, cbg druppels, of een regel met terpenen in een chargerapport: dat zijn aanduidingen voor plantmateriaal en voor wat daaruit is gehaald. Ze zeggen iets over de inhoud van een flesje en over de analyse van een charge.

Hoe die inhoud uit de plant komt, hoort bij dezelfde plantzijde. CO2-extractie en superkritische CO2-extractie zijn productiestappen; ze staan in de documentatie van een product, niet in de literatuur over lichaamseigen moleculen. Ook buiten hennep is die techniek in gebruik, bijvoorbeeld bij visolie.

Cbd wetgeving is weer een laag apart. Die rekent met stofnamen, grenswaarden en productcategorieën, en dat is per land nagelezen werk. Een lichaamseigen molecuul heeft daarin geen rubriek.

Anandamide staat aan de andere kant van die scheidslijn. Het rapport uit 1992 gaat over weefsel en over een receptor, niet over een flesje of een label [1]. Er is geen charge en geen analysecertificaat waarop deze stof staat.

Waarom de twee zijden dan toch door elkaar lopen? Door één gedeelde eigenschap. Beide soorten stoffen binden aan dezelfde receptor, en die binding was in 1992 de reden om ze in één groep te bespreken [1]. Eén overeenkomst, twee heel verschillende dossiers.

Afbraak, een ionkanaal en de grens van de gegevens

Een signaal dat begint, moet ook eindigen. Bij anandamide gebeurt dat enzymatisch: een enzym breekt het molecuul af, en daarmee stopt het signaal [1]. Dat is een van de weinige punten uit 1992 die in één zin passen.

In de literatuur na 1992 draait veel werk niet om het toevoegen van anandamide zelf. De ingreep zit vaker aan de andere kant: de afbraak in een experimenteel systeem vertragen, en dan kijken wat er stroomafwaarts van die ingreep valt te meten [1]. Wie zulke publicaties leest, leest dus meestal een observatie na een remming, niet na een toevoeging.

Daar hoort een recentere bevinding bij. In 2017 rapporteerden Fenwick en collega's directe activering van TRPV1 door anandamide, een sensorisch ionkanaal [2]. Twee meetlijnen liepen daarbij uiteen: de calciumresponsen en de stroomresponsen volgden elkaar niet [2].

Uiteenlopende uitlezingen zijn in de eerste plaats een technische observatie. Dezelfde interactie ziet er anders uit, afhankelijk van welke grootheid je meet [2]. Dat is een uitspraak over de meetopstelling, en ze staat in de publicatie ook als zodanig genoteerd [2].

De status van dat gegeven verdient dezelfde precisie als het gegeven zelf. Het is een mechanistische bevinding over een molecuul en het gedrag van een kanaal, uit één onderzoeksgroep, in 2017 [2]. Geen uitspraak over hoeveelheden, en geen uitspraak over mensen [2]. Bij zo'n bevinding weegt de toeschrijving zwaarder dan het enthousiasme: wie heeft gemeten, wanneer, en waarover de uitspraak precies gaat [2].

Naast anandamide staat 2-AG, de andere endocannabinoïde die de literatuur domineert. Scheikundig zijn dat twee families: anandamide is een vetzuur-ethanolamide, 2-AG een monoacylglycerol. In hersenweefsel wordt 2-AG doorgaans beschreven als de overvloedigste van de twee. En het enzym dat het signaal beëindigt is per stof een ander; bij 2-AG is dat monoacylglycerollipase.

Moleculaire partners buiten de cannabinoïdereceptoren, het kanaalrapport uit 2017 daarbij, staan in de literatuur als losse bevindingen en niet als vastgestelde consensus [2]. Deze pagina houdt daarom dezelfde volgorde aan als het lab: opschrijven wat is aangetoond, het mechanisme benoemen waarmee het signaal eindigt, en stoppen waar het bewijs stopt [2].

Dertien notities bij één molecuul

1. 1992: isolatie uit hersenweefsel, structuur vastgesteld, binding aan de cannabinoïdereceptor aangetoond. Drie stappen in één publicatie, en samen de basis van alles wat daarna over deze stof is opgeschreven [1].
2. Klasse: lichaamseigen cannabinoïde, ook endocannabinoïde genoemd. Een molecuul dat in het lichaam zelf ontstaat en op dezelfde receptor past als de cannabinoïden uit de plant [1].
3. Positie: het midden van het endocannabinoïde systeem, de verzamelnaam voor receptoren, lichaamseigen moleculen en de enzymen die die moleculen afbreken [1].
4. De open vraag ervoor: een receptor waarvan geen lichaamseigen partnermolecuul bekend was. Het rapport van 1992 vulde precies die lege plek in.
5. De naam bestaat uit twee delen: het Sanskrietwoord ananda plus de scheikundige uitgang amide. Een samenstelling, geen afkorting [1].
6. De naamkeuze is het meest geciteerde punt over anandamide. Het gaat daarbij om een moment uit de naamgeving in 1992, niet om een gemeten uitkomst [1].
7. Volgorde van ontdekking: anandamide werd als eerste geïsoleerd, in 1992, van de twee endocannabinoïden die de literatuur sindsdien domineren [1].
8. Gevolg: het onderwerp verschoof. Voor 1992 een vraag over een plant, na 1992 een vraag over een signaalsysteem dat in zoogdieren zelf aanwezig is [1].
9. De plantcannabinoïden zijn in dat kader stoffen die gedeeltelijk passen op een systeem dat er al was. De gedeelde binding uit 1992 is de reden dat ze in één groep worden besproken [1].
10. Beëindiging van het signaal: enzymatisch. Een enzym breekt het molecuul af, en na 1992 richt veel experimenteel werk zich op het vertragen van die afbraak in plaats van op toevoeging [1].
11. 2017: directe activering van TRPV1, een sensorisch ionkanaal, door anandamide. Calciumresponsen en stroomresponsen liepen daarbij uiteen en volgden elkaar niet [2].
12. Status van die bevinding: mechanistisch, over een molecuul en het gedrag van een kanaal, uit één onderzoeksgroep in 2017. Niets over hoeveelheden en niets over mensen [2].
13. Vergelijking met 2-AG: een vetzuur-ethanolamide tegenover een monoacylglycerol, 2-AG doorgaans als de overvloedigste van de twee in hersenweefsel beschreven, en monoacylglycerollipase als het bijbehorende afbraakenzym.