CBD et THC : deux dates, un récepteur, plus de cent composés

Deux dates dans un carnet de chimie

Samedi, fin d'après-midi, une boutique de chanvre. Un client retourne un flacon entre ses doigts, lit l'étiquette à voix basse, puis pose la question qui revient toujours, sans agressivité : et le THC, il est où là-dedans ? Derrière le comptoir, la réponse commence rarement par un produit. Elle commence par deux molécules, deux structures et deux publications qui ne se ressemblent pas.

Le cannabidiol, une structure posée en 1940

Le cannabidiol a d'abord été un problème de structure. Les travaux d'Adams, Hunt et Clark de 1940 en établissent l'architecture, à partir d'un extrait de chanvre sauvage [1]. Voilà tout le contenu de cette date : une molécule dont on sait enfin comment les atomes sont agencés, et une matière première nommée dans l'article.

Établir une structure, en chimie, ce n'est pas décrire ce qu'une molécule fait. C'est fixer sa formule et l'arrangement de ses atomes, de façon qu'un autre laboratoire puisse la reconnaître, la nommer sans ambiguïté et la comparer à ses voisines. Rien dans cette publication ne porte sur un récepteur. Le vocabulaire des récepteurs aux cannabinoïdes n'existait pas encore sous la forme qu'on lui connaît.

Cette date sert donc de point de départ. Le cannabidiol entre dans la littérature comme un composé sorti d'un extrait végétal, avec une identité chimique stable, et c'est ce socle qui rend possible tout le reste. Quand un article de 1990 parle de cannabidiol et qu'un rapport d'analyse de lot en indique la teneur aujourd'hui, il s'agit bien de la même molécule. Sans structure établie, une comparaison entre deux composés n'a aucun terme fixe.

Le THC, isolé et caractérisé en 1964

Le tétrahydrocannabinol suit un chemin comparable, avec sa propre référence. L'étude de Gaoni et Mechoulam de 1964 rapporte l'isolement, la structure et la synthèse partielle du constituant enivrant du haschisch [2]. Trois opérations dans un seul article, et il vaut la peine de les séparer.

Isoler, c'est extraire une molécule d'un mélange végétal complexe et l'obtenir seule. Caractériser, c'est en établir la structure, comme pour le cannabidiol. Synthétiser partiellement, c'est refaire une partie du chemin au laboratoire, ce qui vient confirmer l'identification. À la sortie de ce travail, le constituant enivrant de la plante porte un nom, une formule et un arrangement d'atomes [2].

C'est cette publication que l'on cite lorsqu'on écrit que le THC est le constituant enivrant. La qualification vient de la chimie et de la pharmacologie, pas d'un ressenti rapporté par un consommateur. Et elle n'a pas bougé : parmi tout ce qui a été identifié dans la plante, une seule molécule porte cette étiquette dans les sources de référence.

Le récepteur CB1 entre dans la littérature en 1990

Pendant longtemps, la pharmacologie des cannabinoïdes a travaillé avec une cible supposée. L'étude de Matsuda de 1990 change ce statut : elle décrit la structure d'un récepteur aux cannabinoïdes et l'expression fonctionnelle de l'ADN complémentaire cloné [3]. La cible n'est plus déduite d'un raisonnement, elle est définie au niveau moléculaire.

Deux expressions méritent une traduction. Cloner un ADN complémentaire, c'est obtenir en laboratoire la séquence qui code une protéine donnée. L'exprimer de façon fonctionnelle, c'est faire fabriquer cette protéine par des cellules, puis vérifier qu'elle se comporte bien comme un récepteur. Quand les deux étapes tiennent, la discussion se déplace : on ne débat plus de l'existence de la cible, on regarde ce qui s'y fixe.

Ce récepteur porte le nom de CB1. Il est abondant dans le système nerveux central, et c'est par lui que passe le caractère enivrant du THC [3]. La phrase se lit dans les deux sens. La molécule engage le récepteur, et c'est cet engagement qui constitue la différence de fond entre les deux composés du couple [3].

Le cannabidiol, lui, se comporte autrement au niveau du CB1 : il ne l'active pas directement, et c'est l'explication habituellement retenue pour son caractère non enivrant, quelle que soit la quantité présente dans un produit fini [3].

Le terme système endocannabinoïde regroupe ces récepteurs, nommés CB1 et CB2, et les molécules de signalisation appelées endocannabinoïdes. Une recherche portant sur « récepteur CB1 et CB2 » ou sur « le système endocannabinoïde » porte donc sur un lexique de biologie, avec ses propres sources, et non sur une catégorie de produits en rayon.

Une limite doit être posée tout de suite. La pharmacologie des cannabinoïdes compte plus d'un récepteur et plus d'une voie de signalisation, si bien que l'image obtenue au CB1 reste partielle pour les deux molécules. Le CB1 explique la séparation la plus nette. Il ne referme pas le dossier.

C'est aussi pourquoi les trois dates ne se rangent pas de la même façon. 1940 et 1964 sont des dates de chimie : elles fixent des identités moléculaires [1] [2]. 1990 est une date de biologie : elle fixe un interlocuteur pour ces molécules [3]. Une étiquette se lit avec la première logique, un article de pharmacologie avec la seconde, et c'est en mélangeant les deux que naissent la plupart des confusions sur ce sujet.

Cannabidiol et THC, mis côte à côte

Une comparaison utile tient dans peu de colonnes. Le point important : chaque case renvoie à un type de source différent. La date renvoie à un travail de chimie, la position au récepteur à un travail de pharmacologie, le statut retenu à ce que la littérature répète de façon constante. Mélanger ces niveaux donne des phrases qui sonnent juste et ne se vérifient pas.

Trois remarques sur ce tableau.

La dernière ligne est celle qu'on oublie le plus vite. Elle est identique dans les deux colonnes, parce que la limite est la même : le CB1 est un récepteur parmi d'autres et la signalisation passe par plus d'une voie. Un article qui ne parle que du CB1 décrit donc une partie du sujet, pour le THC comme pour le cannabidiol.

La ligne des dates rappelle que les deux molécules n'ont pas été décrites au même moment ni dans le même contexte de recherche. 1940 d'un côté [1], 1964 de l'autre [2]. Ce sont des repères de publication, rien de plus, et ils ne se transforment pas en argument sur un produit.

Enfin, la ligne du statut se lit au singulier. Elle qualifie une molécule, pas un flacon. Un extrait de chanvre est un mélange, et ce mélange se lit ailleurs, sur le rapport d'analyse portant le numéro du lot.

Le reste de l'inventaire végétal

La comparaison à deux entrées est commode, mais la plante n'est pas construite comme ça. Les revues de chimie du cannabis décrivent un mélange complexe de cannabinoïdes naturels : plus de cent composés identifiés, auxquels s'ajoutent des terpènes et d'autres molécules végétales [4]. Un extrait, c'est ce mélange, réduit et concentré.

Le CBG, le CBN et le CBC appartiennent à cet inventaire [4]. C'est ce qui explique l'intérêt pour l'huile de CBG : le nom d'un cannabinoïde minoritaire circule, un format lui est associé, et la question qui suit est exactement celle posée pour le cannabidiol, à savoir ce que les sources en disent précisément.

La réponse est inégale, et il faut le dire ainsi. Les revues de chimie végétale signalent que beaucoup de constituants restent peu étudiés, et que les travaux sur les récepteurs consacrés aux composés les plus rares sont en retard sur ceux qui portent sur le couple cannabidiol/THC [4]. Ce retard n'est pas un jugement de valeur. C'est une chronologie de recherche : on étudie d'abord ce qu'on trouve en quantité, ce qu'on sait isoler proprement, et ce pour quoi une question s'est posée tôt.

Le chiffre lui-même demande de la prudence. Identifié veut dire repéré et nommé dans un matériel végétal. Cela ne veut pas dire quantifié dans une formule finie, ni caractérisé du point de vue des récepteurs [4]. Un composé peut donc figurer dans l'inventaire de la plante et nulle part dans un dossier de pharmacologie.

Les terpènes sont recensés à part des cannabinoïdes dans ces revues [4]. Ils forment une autre famille chimique, avec ses propres noms, et ils apparaissent sur les rapports d'analyse dans une section distincte quand ils sont mesurés. Rien n'autorise à faire glisser vers eux le vocabulaire des récepteurs CB1 et CB2 : ce sont deux lexiques voisins, pas interchangeables.

Reste la pente la plus naturelle, et la plus fausse : transposer au CBG ou au CBN ce qui est écrit sur le cannabidiol. Les noms se ressemblent, les familles chimiques sont proches, les dossiers de preuves ne se recouvrent pas. Trois niveaux se distinguent dans cette famille élargie : ce qui est identifié chimiquement, ce qui a été mis en présence d'un récepteur nommé, et ce qui a été observé chez des personnes. Une analogie ne remplit aucun de ces niveaux.

Du nom de la molécule au rapport de lot

Entre une structure publiée en 1940 et un flacon posé sur une étagère, il y a une chaîne d'opérations et un document. Cibdol publie des analyses par lot depuis le début de son travail de formulation, en 2014, avec un principe qui n'a pas varié : le pourcentage imprimé sur l'étiquette doit pouvoir être vérifié par un laboratoire tiers.

C'est la partie franchement vérifiable de tout ce sujet. Les dates de publication, les récepteurs nommés, les mécanismes décrits appartiennent à la littérature. La composition d'un lot, elle, appartient à un document qui porte un numéro.

Le procédé qui précède ce document, l'extraction au CO2 supercritique par exemple, décrit une manière de séparer les composés du matériel végétal. Ce qui en sort se vérifie ensuite, molécule par molécule, sur l'analyse.

Le format change la façon de lire, pas la nature de la question. Sur une huile, le chiffre de référence est un pourcentage et le millilitre sert d'unité de calcul. Sur des gélules de CBD, la quantité est fixée par unité au moment de la fabrication, et l'étiquette l'exprime en milligrammes par gélule. Une huile de CBG se lit comme une huile : pourcentage, cannabinoïde nommé, huile support déclarée dans la liste des ingrédients.

Sur le rapport, quelques lectures reviennent toujours. Le nom du cannabinoïde d'abord, chaque composé occupant sa propre ligne avec sa valeur, CBD, CBG, CBN, CBC ou CBDA selon la formule. La ligne du THC ensuite, avec la formulation exacte retenue par le laboratoire pour ce lot. Les terpènes viennent à part, quand ils sont recensés. Et le numéro de lot, qui relie le document au flacon que l'on tient plutôt qu'à un autre.

Un détail de méthode mérite d'être noté. Un pourcentage et un nombre de milligrammes ne portent pas la même information : le premier est un rapport, le second un total. Les deux peuvent figurer sur le même carton, et l'arithmétique de l'un à l'autre passe par le volume déclaré.

Ces produits relèvent de la catégorie des compléments alimentaires, et c'est dans ce cadre que se lisent l'étiquette, la liste des ingrédients et le rapport d'analyse. Le nom d'une molécule renvoie à des articles ; un numéro de lot renvoie à une mesure. Les deux se consultent, jamais l'un à la place de l'autre.

Établi, partiel, absent : trois statuts pour lire une affirmation

Trois statuts suffisent à ranger presque toutes les phrases qui circulent sur le sujet. Établi : plusieurs travaux convergents, une formulation stable d'un article à l'autre. Partiel : un mécanisme décrit, mais sur une cible parmi plusieurs. Absent : rien de publié qui réponde exactement à la question posée. La troisième colonne n'est pas un trou dans la rédaction, c'est une information à part entière.

Deux usages de cette grille, et ils sont différents.

Le premier est défensif. Devant une affirmation lue quelque part, la bonne question n'est pas « est-ce vrai », mais « de quelle colonne cela vient-il ». Une phrase sur le caractère enivrant du THC s'appuie sur des sources anciennes et convergentes [2] [3]. La même assurance transportée vers un cannabinoïde minoritaire s'appuie sur beaucoup moins [4], et cela se voit dès qu'on demande la référence.

Le second est pratique. Quand la question porte sur un produit et non sur une molécule, la grille change de nature : on ne cherche plus un article, on cherche un numéro de lot et le rapport d'analyse qui porte ce numéro. Le pourcentage se contrôle, le nom du cannabinoïde se lit, la ligne du THC se lit aussi, telle qu'elle est formulée pour ce lot.

Reste la case que personne ne remplit encore. Pour une bonne partie des composés recensés dans la plante, il existe un nom, une formule, parfois une teneur, et pas de dossier de pharmacologie humaine [4]. L'écrire n'est pas une prudence de style. C'est l'état des sources à la date où elles sont citées, et c'est aussi ce qui rend le couple cannabidiol/THC si souvent cité : ces deux molécules ont trois dates derrière elles, quand d'autres n'en ont qu'une.