Les cinq cannabinoïdes majeurs et leurs dates de découverte

Isoler un composé : ce que 1899 a mis au dossier

Isoler un composé, en chimie des plantes, c'est le séparer du mélange qui le contient et le publier sous un nom qui n'appartient qu'à lui. Le cannabinol franchit cette étape en 1899, dans un travail signé Wood, Spivey et Easterfield [1]. Aucun cannabinoïde ne l'avait fait avant lui. Toute la famille commence donc par cette entrée, et par une date que l'on situe mal spontanément.

Un repère aide à la placer. Quatre ans après cette publication, les frères Wright font voler le premier appareil motorisé. Le premier cannabinoïde consigné dans la littérature est plus ancien que l'aviation. Dit comme ça, le statut de la molécule de 1899 se lit autrement : ce n'est pas une curiosité récente accrochée à un intérêt de marché, c'est le point de départ d'un siècle de travail chimique.

L'outillage disponible en 1899 explique deux choses en même temps : la valeur de ce qui a été obtenu, et l'endroit où ce travail devait s'arrêter. Séparer un composé d'un extrait végétal, à cette époque, se compte en semaines de manipulation. Les techniques qui rendent une telle séparation rapide, chromatographie sur couche mince et chromatographie en phase gazeuse, n'arrivent qu'à partir des années 1950. La résonance magnétique nucléaire et la spectrométrie de masse non plus.

Deux opérations distinctes se croisent dans cette histoire, et les confondre brouille tout. Isoler, c'est obtenir le composé seul et le nommer. Établir une structure, c'est décrire la position des atomes dans la molécule. Décrire une synthèse partielle, c'est encore autre chose : on refabrique le composé, au moins en partie, au laboratoire. En 1899, le fait marquant est l'isolement. Les dates suivantes portent sur les autres opérations, et c'est pour cette raison qu'une chronologie honnête indique chaque fois ce que la publication rapporte exactement.

Ce que 1899 met au dossier, c'est donc un composé. Pas un mécanisme, pas un site de liaison, pas une fonction. Le premier récepteur aux cannabinoïdes est cloné en 1990 [5]. Entre les deux, la littérature accumule des structures, et le statut de premier cannabinoïde jamais isolé se sous-estime facilement, précisément parce qu'il ne vient avec aucune histoire de mécanisme.

Les chimistes de cette période travaillaient d'une façon qui reste utile à copier : isoler une revendication, citer sa source, marquer l'endroit exact où la preuve s'arrête. C'est aussi la manière la plus simple de lire la suite. Cinq molécules forment aujourd'hui le groupe des cannabinoïdes majeurs. Une seule porte une date du dix-neuvième siècle. Les quatre autres se répartissent entre 1940 et 1966.

De 1940 aux années 1960 : quatre molécules et un changement d'outillage

Entre 1899 et 1940, les méthodes de laboratoire changent beaucoup. Dès les années 1930, elles n'ont plus grand rapport avec celles de la fin du siècle précédent. C'est dans ce contexte qu'Adams, Hunt et Clark rapportent en 1940 la structure du cannabidiol, obtenu à partir d'un extrait de chanvre [2].

Le libellé mérite d'être lu de près. Ce qui est publié en 1940, c'est une structure : l'agencement des atomes d'une molécule déjà séparée du reste. Ce n'est pas l'opération de 1899, où le fait notable était la séparation elle-même. Deux publications, deux natures de résultat.

Le composé et sa structure sont donc au dossier depuis 1940. Environ soixante-quinze ans séparent cette publication du moment où le CBD devient une catégorie de produits de consommation et un sujet encadré par des textes. L'intérêt actuel ne change rien à la chimie de 1940. La structure publiée alors est celle que l'on lit encore, et elle ne bouge pas selon la popularité de la molécule.

Le constituant actif du haschisch, lui, reste non identifié pendant vingt-quatre ans après 1940. Il l'est en 1964 : Gaoni et Mechoulam décrivent son isolement, sa structure et une synthèse partielle [3]. Le composé porte le nom de tétrahydrocannabinol. Le même programme de recherche caractérise le cannabigérol [3].

Deux ans plus tard, les deux mêmes auteurs publient le cannabichromène, présenté comme un nouveau constituant actif du haschisch [4]. Le compte est net : trois des cinq cannabinoïdes majeurs sortent d'un seul effort de recherche, à l'intérieur d'une seule décennie [4]. Cette concentration de résultats tient largement aux instruments arrivés entre-temps.

• La chromatographie sur couche mince et la chromatographie en phase gazeuse, disponibles à partir des années 1950 : un mélange végétal se sépare en quelques heures là où il fallait des semaines.
• La résonance magnétique nucléaire et la spectrométrie de masse : une information structurale obtenue directement, à partir de petits échantillons.
• Conséquence mesurable dans la bibliographie : trois des cinq majeurs décrits en une décennie, contre une molécule tous les quarante ans auparavant.
• Les vingt-quatre années qui précèdent 1964 ne sont pas des années creuses. Ce qui manquait, c'était l'outillage, pas l'attention portée à la plante.
• Ce que ces appareils ne donnent pas : la cible biologique. Une structure dit ce qu'un composé est, elle ne dit rien de ce qu'il rencontre dans un organisme.

Un récepteur cloné en 1990, et l'inventaire qui commence là

1. Le point de départ tient en une phrase de méthode. En 1899, 1940, 1964 et 1966, ce qui est publié, ce sont des composés et des structures. Une structure identifie une molécule. Elle laisse entière la question du site auquel cette molécule se lie.
2. Cette question reste ouverte jusqu'en 1990. Pendant tout ce temps, la famille des cannabinoïdes existe dans la littérature chimique, nommée et dessinée, sans récepteur associé décrit.
3. Le clonage de gènes et l'expression fonctionnelle d'une séquence ne deviennent des opérations de routine que dans les années 1980. Avant cette période, la question pouvait être posée, pas résolue. C'est de là que vient l'écart entre 1966 et 1990.
4. En 1990, Matsuda et ses coauteurs publient la structure d'un récepteur aux cannabinoïdes et l'expression fonctionnelle de la séquence clonée [5]. Ce récepteur porte aujourd'hui le nom de CB1 [5].
5. Ce travail arrive après des décennies de molécules déjà présentes dans la bibliographie. Il déclenche la recherche des composés endogènes et des enzymes qui les accompagnent, autrement dit le système endocannabinoïde.
6. Le contenu de la période qui suit 1990 se laisse lister : cartographie des récepteurs, identification des endocannabinoïdes, enzymes de synthèse et de dégradation, pharmacologie. Un chapitre entier ouvert par une seule publication.
7. L'ordre général de cette histoire est constant : la chimie d'abord, la biologie ensuite [5]. Les molécules ont été nommées avant que l'on sache à quoi elles se lient.
8. D'où une conclusion sur l'âge du sujet. L'élément jeune, ici, ce n'est pas la chimie du chanvre : c'est la biologie. Le récepteur central est décrit en 1990, et la carte continue de se remplir depuis.
9. Reste une pratique d'écriture qui vaut pour toute la chronologie : donner les dates, nommer les publications, ne pas arrondir une observation vers la certitude. Les dates tiennent d'elles-mêmes, sans être poussées.

Le dossier ligne par ligne, de 1899 à 2014