Endokanabinoidni sistem: receptorji, ligandi in encimi, popisani po objavah

Sestavni deli, našteti tako, kot so bili popisani

1. Receptor CB1: prvi kloniran kanabinoidni receptor, opisan v objavi Matsude iz leta 1990 [1]. Popisan je v prvi vrsti v osrednjem živčevju, vključno s številnimi predeli možganov. Prvi zapis o njem nosi letnico 1990.
2. Receptor CB2: molekularno opredeljen v objavi Munroja iz leta 1993 [2]. Označen je kot periferni receptor, njegova glavna povezava pa so imunska tkiva in celice zunaj osrednjega živčevja. Prvi zapis o njem nosi letnico 1993.
3. Anandamid: prvi izolirani ligand, ki ga tvori telo samo. Objava Devaneja iz leta 1992 [3] opisuje sestavino možganskega tkiva, ki se veže na kanabinoidni receptor, ime molekule pa izhaja iz sanskrtske besede ananda.
4. 2-AG oziroma 2-arahidonoilglicerol: drugi izolirani telesu lastni ligand, predstavljen kot nadaljnji kandidat in popisan v možganskem tkivu v objavi Sugiure iz leta 1995 [4].
5. Hidrolaza amidov maščobnih kislin: encim, ki v glavnem prevzame razgradnjo anandamida. V popisu stoji na tistem mestu, kjer se vrstica o ligandu zaključi.
6. Monoacilglicerol lipaza: glavna encimska pot pri razgradnji 2-AG. Vsak od obeh telesu lastnih ligandov ima torej svojo prevladujočo pot, ne skupne.
7. Ime kanabinoidni receptor: izbrano zaradi rastlinskih kanabinoidov, prek katerih je bil receptor sploh najden [1].
8. GPR55: receptor, sklopljen z G-proteini, ki ga raziskovalci pri tej temi prav tako preučujejo. Njegov naravni partner v telesu ni trdno določen, zato nosi oznako receptor sirota.
9. Status GPR55: predlog, da bi ga uvrstili h kanabinoidnim receptorjem, je sporen, formalne uvrstitve pa nima.
10. CB1 in CB2 skupaj: najbolje opredeljena receptorja tega sistema. Prav ta oznaka nosi tudi svojo omejitev, saj najbolje opredeljena ne pomeni edina.
11. Odprti del zapisa: poleg anandamida in 2-AG ostajajo nadaljnji kandidatni ligandi in encimi še vedno v opredeljevanju.
12. Časovni okvir: niz objav, ki je te sestavne dele postavil na mesto, je nastal med letoma 1990 in 1995.

Kloniranje leta 1990 in receptor z imenom CB1

Kemija konoplje je bila popisana precej prej kot biologija, ki se na te snovi veže. Rastlinski kanabinoidi so bili poimenovani, ločeni in izmerjeni, dolgo pa ni bilo znano, na kaj v tkivu se vežejo. Zaostanek na strani biologije se je zapolnil v prvi polovici devetdesetih.

Na začetku tega niza stoji objava Matsude iz leta 1990 [1]. V njej je opisano kloniranje kanabinoidnega receptorja, kloniranega zaporedja pa avtorji niso pustili na papirju: izrazili so ga v celicah. Razlika je velika. Prej je bil receptor sklepan iz meritev vezave, po tej objavi pa je bil molekularna tarča z znanim zaporedjem, ki jo je mogoče znova pripraviti v laboratoriju.

Receptor je dobil ime CB1. Kratica ni prišla iz oglasa, ampak iz kemije: poimenovali so ga po rastlinskih kanabinoidih, prek katerih so ga našli [1]. Povezava med rastlino in receptorjem je torej vpisana že v samo ime.

Kje je CB1 popisan

Po objavljenem zapisu je CB1 predvsem receptor osrednjega živčevja, vključno s številnimi predeli možganov [1]. To je opis mesta, nič drugega. Prav ta ena vrstica pojasni, zakaj se je zgodnja slika endokanabinoidnega sistema pogosto brala kot slika možganov in nič več od tega.

Danes stoji CB1 v popisu skupaj s CB2 med najbolje opredeljenima receptorjema tega sistema. Letnica ob njem ostaja 1990, in kadar se ime prvič pojavi v besedilu, je smiselno napisati oboje: mesto in letnico.

Drugi receptor in tkiva zunaj možganov

Če bi se zgodba ustavila pri CB1, bi endokanabinoidni sistem ostal tema nevroznanosti. Ni se ustavila.

Objava Munroja iz leta 1993 [2] prinaša molekularno opredelitev drugega receptorja. Opisan je kot periferni, ne osrednji, glavna povezava pa so imunska tkiva. Receptor je dobil ime CB2, prvi zapis o njem pa nosi letnico 1993.

Zaporedje imen ni naključno. CB1 nosi številko 1, ker je bil kloniran prvi [1], CB2 pa številko 2 po molekularni opredelitvi iz leta 1993 [2]. Objava iz leta 1990 in objava iz leta 1993 skupaj dajeta par receptorjev z dvema različnima naslovoma v telesu.

CB2 in imunska tkiva

V zapisu o CB2 stoji navedba tkiv: imunska tkiva in celice zunaj osrednjega živčevja [2]. Posledica te objave je bila jasna in jo je mogoče povzeti v eni vrstici, namreč da sistem ni omejen na možgane [2]. Krog tkiv, ki jih je pri tej temi treba upoštevati, se je s tem razširil.

Kaj ta navedba ni: ni popis nalog in ni seznam izidov. Objava iz leta 1993 opredeli molekulo in tkiva, v katerih je bila najdena [2]. Vse, kar bi šlo dlje od tega, v citiranem zapisu ne stoji.

CB1 in CB2 sta najbolje opredeljena receptorja tega sistema, hkrati pa ne celotna slika. Raziskovalci se ukvarjajo tudi z drugimi mesti vezave, med njimi z GPR55, ki v tem zapisu dobi svojo vrstico nekoliko pozneje.

Telesu lastna liganda in encima, ki jima sledita

Anandamid, izoliran leta 1992

Vezavno mesto brez telesu lastne molekule je nedokončan zapis. Objava Devaneja iz leta 1992 [3] ta del zapolni: opisuje sestavino možganskega tkiva, ki se veže na kanabinoidni receptor, torej ligand, ki ga tvori telo samo.

Molekula je pozneje dobila ime anandamid, izpeljano iz sanskrtske besede ananda [3]. Po vrstnem redu izolacije je prva. V zapisu o tem sistemu se navadno pojavi takoj za CB1, in to iz preprostega kronološkega razloga: kloniranje receptorja nosi letnico 1990 [1], izolacija liganda pa letnico 1992 [3].

Razgradnjo anandamida v glavnem prevzame hidrolaza amidov maščobnih kislin. Ta encim v popisu sestavnih delov ni postranska postavka, saj vrstica o ligandu brez njega ostane brez konca.

2-AG, opisan leta 1995

Objava Sugiure iz leta 1995 [4] opisuje 2-arahidonoilglicerol, na kratko 2-AG, kot nadaljnji kandidat za telesu lastni ligand kanabinoidnega receptorja. Tkivo, v katerem je bil popisan, so možgani [4].

Po vrstnem redu je 2-AG drugi izolirani telesu lastni ligand [4]. Beseda kandidat tukaj ni previdnost pisca, ampak natančnost: tako je molekula v zapisu iz leta 1995 predstavljena.

Glavna pot njegove razgradnje poteka prek monoacilglicerol lipaze. Vsak od obeh ligandov ima torej svoj prevladujoči encim, in prav ta razlika je razlog, da anandamida in 2-AG v natančnem zapisu nihče ne obravnava kot eno samo postavko. S tem je niz objav med letoma 1990 in 1995 sklenjen: receptor, drugi receptor, prvi ligand, drugi ligand [1][2][3][4].

GPR55 in kar v popisu ostane odprto

Dva receptorja in dva liganda so trden del zapisa. Kar pride za njimi, ni tako čisto.

GPR55 je receptor, sklopljen z G-proteini, ki ga raziskovalci pri tej temi prav tako preučujejo. Nosi oznako receptor sirota, kar pomeni, da njegov naravni partner v telesu ni trdno določen. Prav zato se pojavlja predlog, da bi ga brali kot nadaljnji kanabinoidni receptor. Predlog je sporen. Formalne uvrstitve med kanabinoidne receptorje GPR55 nima, zato v seznamih nastopa z opombo, ne kot sklenjena postavka.

Podobno velja na strani ligandov in encimov. Anandamid [3] in 2-AG [4] sta popisana, ob njiju pa stojijo nadaljnji kandidatni ligandi in encimi, ki so še vedno predmet opredeljevanja. Zapis se torej ne konča pri lepi okrogli številki, ampak tam, kjer se konča merjenje.

Kje se ta zapis loči od vsebine stekleničke

Pri Cibdolu so kanabinoidi predmet dela od leta 2014, vsaka serija pa je dokumentirana s certifikati neodvisnega laboratorija, in načelo je v vseh vrsticah isto: navedeno je tisto, kar je izmerljivo, meritev pa je na vpogled. To je druga raven zapisa kot objave iz devetdesetih. Te opisujejo receptorje in ligande v tkivu, izvid serije pa opisuje vsebino ene stekleničke.

Iskanja se v bližini te teme pogosto ustavijo pri izrazu konopljino olje, ki opisuje rastlinsko surovino, ne receptorja v tkivu. Podobno je s terpeni: to je skupina dišečih rastlinskih spojin, ki v popisu receptorjev, ligandov in encimov ne nastopa. Razlika je preprosta, zapisati pa jo je vredno, ker se oba niza imen redno srečata na isti strani.