Cariofileno: o terpeno das especiarias e o recetor CB2

Sesquiterpeno primeiro, canabinoide alimentar depois

A entrada, antes de 2008, era breve. Beta-cariofileno, sesquiterpeno, constituinte comum de plantas alimentares. Quem trabalhava com o nome eram químicos de sabor, perfumistas e laboratórios que analisam óleos essenciais. Um composto de aroma, catalogado como tal.

Em 2008, um grupo de investigação publicou outra coisa: o beta-cariofileno liga-se diretamente a um dos dois recetores canabinoides conhecidos, e o trabalho passou a usar para ele a designação de canabinoide alimentar [1]. A justificação escrita para esse rótulo está no próprio título do artigo, e é simples: a molécula ocorre com frequência em plantas que fazem parte da alimentação [1].

O prefixo tem função. Beta não é decoração: separa a molécula bicíclica estudada em 2008 dos seus parentes mais próximos, que partilham o esqueleto e o nome de base sem serem o mesmo composto. Quando uma ficha escreve apenas cariofileno, fica em aberto de qual deles se fala.

O ponto de ebulição merece a mesma atenção. À pressão atmosférica, as fontes situam-no por volta dos 254 °C a 262 °C. Sob pressão reduzida, o valor desce bastante, e é por isso que a literatura de destilação apresenta números tão diferentes para o mesmo composto. Um valor de ebulição sem a pressão ao lado não diz muito. Dois números, lidos juntos, dizem o suficiente.

Vale reter que a classificação antiga não caiu. O beta-cariofileno continua a ser um sesquiterpeno, tal como estava catalogado antes de 2008; o que o relato desse ano acrescentou foi uma segunda linha na ficha, a farmacológica [1]. Uma molécula pode pertencer a uma classe química por estrutura, aparecer numa lista de terpenos de um óleo essencial pelo aroma, e ter atividade descrita num recetor. As três coisas coexistem.

Falta um esclarecimento sobre o alcance da palavra ligação. No rastreio de 2008, ligar-se não é metáfora: o composto foi testado contra os recetores canabinoides em ensaio e o resultado ficou registado em números, recetor por recetor, com o mesmo protocolo aplicado aos dois [1]. Essa é a distância entre dizer que um terpeno interage com o sistema endocanabinóide, formulação vaga que circula muito, e dizer o que foi medido, onde, e com que resultado.

O rastreio de 2008, recetor a recetor

Afinidade nanomolar e agonismo completo no CB2

O ensaio comparou o comportamento do beta-cariofileno frente aos recetores canabinoides. No CB2, a afinidade medida ficou na ordem nanomolar e o composto comportou-se como agonista completo [1]. São duas informações distintas, e convém não as somar às pressas.

Afinidade nanomolar descreve a concentração necessária para ocupar o local de ligação: baixa, na escala em que a farmacologia trabalha. Agonista completo descreve o que acontece depois da ocupação, ou seja, o recetor foi ativado até ao máximo que aquele ensaio consegue medir, e não apenas em parte [1]. Uma coisa é a força com que se encaixa. A outra é o que sucede ao encaixe.

Vale notar o que um agonista completo não implica. A escala é interna ao ensaio: o máximo de que se fala é o máximo daquele sistema de medida, com aquele recetor, naquelas condições [1].

No CB1, o mesmo protocolo não encontrou afinidade mensurável [1]. Entra aqui o termo que a farmacologia usa para este padrão: seletividade, atividade num subtipo de recetor e praticamente nenhuma no outro. O CB1 é o recetor que a literatura associa ao THC, e o que ficou descrito no CB2 não se transfere para ele [1]. Dois recetores, duas farmacologias, um envolvido [1].

Administração oral e modelos sem o recetor

A parte in vivo do trabalho de 2008 seguiu outro caminho. O beta-cariofileno foi administrado por via oral em modelos pré-clínicos e as respostas registadas mostraram-se dependentes do recetor [1]. O detalhe que sustenta a leitura vem logo a seguir: nos modelos sem CB2, essas respostas não apareceram [1].

É um desenho simples de ler. Retira-se o recetor, e o que se observava deixa de se observar. Fica documentada uma ligação entre a molécula e aquele recetor concreto, e não uma descrição genérica de atividade [1].

Dependente do recetor é uma expressão técnica com conteúdo preciso. Significa que a resposta observada acompanha a presença do recetor no modelo, e não que a molécula atue só por essa via em qualquer contexto [1]. A comparação entre modelos com e sem CB2 é o que dá peso ao dado [1].

A via também consta do registo: o composto foi dado pela boca, não aplicado diretamente a células [1]. O relato descreve o que foi medido nas condições daquele estudo, e é aí que para.

Quando um terpeno entra na definição de canabinoide

A pergunta que o relato de 2008 abriu não é química, é de nomenclatura. Chamar canabinoide a um terpeno parece erro de categoria, até se olhar para aquilo que a definição já cobre.

A definição inclui moléculas produzidas pelo organismo. A anandamida e o 2-AG, os dois endocanabinoides mais descritos, entram nela sem discussão, e nenhum dos dois tem estrutura semelhante à do THC. Ou seja: a parecença estrutural com o THC nunca foi o critério de entrada. O critério passa pelos recetores.

Aplicada assim, e com o rastreio de 2008 em mão, a resposta curta é esta: um terpeno que se comporta como canabinoide num recetor, segundo o estudo que o descreveu [1]. Nem mais, nem menos.

A formulação curta poupa muito ruído. Evita a versão inflacionada, em que o nome canabinoide arrasta consigo tudo o que se associa aos canabinoides da planta, e evita a versão defensiva, em que o dado de 2008 é descartado por o composto ser só um terpeno. As duas leituras falham pelo mesmo motivo: leem recetores diferentes como se fossem um só.

Quem procura o assunto chega muitas vezes por outro lado, pelo sistema endocanabinoide, pelos endocanabinoides, pelos recetores canabinoides. É o mesmo mapa. O beta-cariofileno entra nele por uma porta identificada, o CB2 do relato de 2008 [1], e não por uma relação difusa com o conjunto.

• Dois recetores conhecidos. CB1 e CB2 serviram de referência ao rastreio de 2008, e o beta-cariofileno ocupou um deles [1].
• Nanomolar, no CB2. A afinidade medida situa-se na escala nanomolar, com comportamento de agonista completo naquele recetor [1].
• Nada mensurável no CB1. No mesmo trabalho, o recetor que a literatura associa ao THC não registou afinidade mensurável para este composto [1].
• Seletividade. O termo de farmacologia para este padrão exato: atividade num subtipo de recetor, praticamente nenhuma no outro.
• Anandamida e 2-AG. Os endocanabinoides do próprio organismo mostram que a definição nunca exigiu semelhança estrutural com o THC.
• Canabinoide alimentar. A designação vem da presença frequente do composto em plantas alimentares, e é assim que consta do trabalho de 2008 [1].
• Via oral, modelos pré-clínicos. As respostas dependentes do recetor foram registadas nessas condições e não surgiram nos modelos sem CB2 [1].
• Ponto de ebulição. Cerca de 254 °C a 262 °C à pressão atmosférica, valor que desce sob pressão reduzida e explica a dispersão dos números publicados.

Da proposta de 2011 ao que fica em aberto

1. O contexto do achado de 2008 era uma discussão em curso: até que ponto os terpenos contribuem para a atividade de um extrato de planta inteira, ou se essa atividade se explica apenas pelos canabinoides. O dado do CB2 entrou nessa conversa como argumento concreto [1].
2. Em 2011, a revisão de Russo propôs uma sinergia entre fitocanabinoides e terpenoides, reunindo os dados então disponíveis sobre terpenos individuais e apontando pontos de interação plausíveis [2]. Uma proposta, com o material da época organizado composto a composto [2].
3. Desse texto nasceu a discussão do entourage, expressão inglesa que designa a ideia de os componentes de um extrato serem considerados em conjunto e não isoladamente [2]. A origem do debate atual está aí [2].
4. No argumento da sinergia, o rastreio de 2008 é o dado isolado mais claro: descreve um terpeno com atividade medida num recetor canabinoide, e não uma suposição a partir do aroma [1]. É por isso que reaparece em quase todos os textos sobre o tema.
5. Um dado claro não fecha o assunto. O relato de 2008 documenta o comportamento de um composto em dois recetores, e a questão mais ampla, o peso da fração aromática num extrato completo, continua aberta na literatura [1][2].
6. Os dois números físicos pedem leitura conjunta: a temperatura de ebulição por volta dos 254 °C a 262 °C, e a pressão a que essa medição corresponde. Sob pressão reduzida os valores descem, e a variação entre fontes deixa de ser um mistério.
7. O prefixo continua a contar. Beta-cariofileno é a molécula bicíclica do estudo de 2008; os compostos vizinhos, de nomes muito parecidos, não são intercambiáveis com ela na leitura dos dados [1].
8. Sobre a palavra seletividade, fora do laboratório: descreve um resultado de ensaio, recetor por recetor, e não uma previsão sobre um organismo inteiro [1]. Foi assim que o trabalho de 2008 a usou.
9. Duas literaturas, dois vocabulários. Num lado, descritores de odor e temperaturas. No outro, afinidade, agonismo, seletividade [1]. O nome aparece nos dois, o que ajuda a explicar por que motivo tantos textos sobre terpenos misturam níveis de evidência.
10. O critério de escrita destas páginas, mantido desde 2014, é sempre o mesmo: relatar o que foi encontrado, nomear o estudo e o ano, parar no limite da evidência.