Hoeveel CBD? De basis achter de vraag

Kwart over acht 's avonds, keukenlamp aan, radio zacht op de achtergrond. Op het aanrecht staat een pipetflesje, de verpakking ligt er open naast, en in de zoekbalk van een telefoon staan vier woorden: hoeveel cbd per keer. Wat daar wordt gezocht, is een getal. Iets met twee druppels of een aantal milligram, iets wat je kunt afstrepen en daarna vergeten. Wat de gepubliceerde literatuur bij mensen oplevert, is van een andere soort.

Eén getal, en wat het niet vastlegt

Een hoeveelheid is een getal met een eenheid erachter. Wil je dat getal ergens vandaan halen, dan kom je bij de farmacokinetiek uit: het vakgebied dat beschrijft hoe een stof wordt opgenomen, verdeeld en weer uitgescheiden. Voor cannabidiol bij mensen is dat bestand in 2018 door Millar en collega's systematisch doorgelicht [1]. Hun beschrijving van de literatuur zelf is nuchter: beperkt in omvang, onderling inconsistent, met grote variatie tussen studies en zeer weinig directe vergelijkingen [1]. Dat is geen tussenstand op weg naar een tabel met één regel. Het is de stand van de gegevens.

Slikken, mondslijmvlies, inhaleren, injecteren

De doorlichting van 2018 nam vier toedieningsroutes mee: oraal, oromucosaal, via inhalatie en intraveneus [1]. Die vier staan niet naast elkaar als varianten van hetzelfde. De blootstelling verschilt substantieel per route, en juist bij de orale route is de opname slecht gekarakteriseerd [1]. Voor iemand met een pipetflesje in de hand is dat de relevante regel, want dat is de orale route.

Wat er verder opvalt in dat overzicht: directe vergelijkingen tussen routes zijn er nauwelijks [1]. Twee studies die dezelfde stof onderzochten, deden dat vaak met andere deelnemers, andere bereidingen, andere meetmomenten. Cijfers uit zo'n reeks tellen niet bij elkaar op en laten zich niet zomaar naar een andere route omrekenen. Millar en collega's noemen de variatie tussen studies dan ook expliciet als kenmerk van het bestand [1].

Waarom de orale gegevens dun blijven

Er is een fysiologische reden waarom de orale kolom de moeilijkste is. Cannabidiol ondergaat een aanzienlijke omzetting in de lever voordat de stof de systemische bloedbaan bereikt [1]. Die passage staat vóór de meting, niet erna. Het gevolg is in de publicaties terug te zien als een brede spreiding tussen personen in de gepubliceerde orale gegevens [1].

Twee mensen, dezelfde hoeveelheid, uiteenlopende plasmawaarden. Dat is geen meetfout. Dat is wat er is opgeschreven. Millar en collega's leggen in 2018 zowel de variatie tussen deelnemers als de variatie tussen routes vast, en tekenen daarbij aan dat het orale materiaal het dunst is [1]. Wie een universeel getal zoekt, zoekt dus in een bestand dat dat getal niet bevat. Dat is een saai antwoord. Het is wel het juiste.

Het getal en de opzet eromheen

Er bestaan wel degelijk publicaties met harde cijfers. Een fase I-onderzoek levert getallen die tot achter de komma kloppen. Alleen komen die getallen nooit alleen. Ze horen bij een opzet, en die opzet bepaalt waar het cijfer geldig is. De publicatie van Taylor en collega's uit 2018 is daarvan een goed leesbaar voorbeeld, omdat alle condities er benoemd staan [2].

Oplopende hoeveelheden onder toezicht

De opzet van dat onderzoek was gerandomiseerd, dubbelblind en placebogecontroleerd, met oplopende hoeveelheden [2]. Deelname vond plaats onder toezicht. De bereiding in dat onderzoek was sterk gezuiverd en van farmaceutische kwaliteit, zo staat in de publicatie van Taylor uit 2018 vermeld [2]. En er werd bloed afgenomen, om de opname daadwerkelijk vast te stellen in plaats van te veronderstellen [2].

Zet die elementen op een rij en je ziet waar een betrouwbaar cijfer vandaan komt: een oplopende opzet, toezicht, blindering, een placebocontrole en bloedafnames [2]. Vijf voorwaarden. Haal er één weg en het getal verliest een deel van zijn betekenis. Daarnaast kende het onderzoek een aparte arm voor herhaalde toediening, naast de arm met een eenmalige gift [2]. Ook dat is een conditie, geen detail.

Waarom de doos de opzet niet meelevert

Hier gaat het in de praktijk mis. Een cijfer uit zo'n publicatie wordt overgenomen, gedeeld, doorgegeven, en belandt uiteindelijk als los getal bij iemand aan de keukentafel. De rekensom kan daarbij volledig kloppen en de mededeling toch misleidend zijn, omdat het getal niet los van de opzet bestaat. En die opzet zit niet in de doos.

Wat er in een verpakking zit, is een bereiding met een etiket en een chargeanalyse. Geen randomisatie, geen blindering, geen bloedafname. De publicatie van Taylor uit 2018 beschrijft nauwkeurig onder welke condities er is gemeten [2]; die condities reizen niet mee naar het aanrecht. Daarom is een getal uit een samenvatting geen instructie voor thuis, maar een meting uit een gecontroleerde situatie.

Twee variabelen die vaak als regel worden gelezen

Twee dingen komen bij deze vraag steeds terug: het gewicht van de persoon en het moment. Beide staan ook echt in de literatuur. Alleen staan ze er anders in dan de vraagsteller hoopt. Ze zijn variabele, niet formule.

Gewicht als variabele in het onderzoek, niet als rekenregel

Lichaamsgewicht wordt in de literatuur bij naam genoemd en dient in onderzoeksprotocollen als schaalvariabele [1]. Dat is precies wat het woord zegt: bij het ontwerpen van een studie wordt de hoeveelheid soms aan het gewicht van de deelnemer gekoppeld, zodat de blootstelling tussen deelnemers vergelijkbaar blijft.

Wat er niet staat, is een simpele proportionele regel voor het gebruik van een olie thuis. Die regel is in het farmacokinetische bestand bij mensen niet aanwezig [1]. Het verschil is klein op papier en groot in de praktijk. Een schaalvariabele in een protocol hoort bij een studieopzet met toezicht en meetmomenten. Een rekenregel aan de keukentafel zou het gewicht tot enige bepalende factor maken, terwijl de route en de spreiding tussen personen in dezelfde doorlichting van 2018 juist als hoofdkenmerken staan opgetekend [1]. Gewicht staat in de kolommen. Het staat niet als deelsom in de conclusie.

Eenmalig of elke dag: twee farmacokinetische situaties

Het tweede punt is het tijdsaspect. Een enkele toediening en herhaalde toediening zijn farmacokinetisch twee verschillende situaties [2]. Dat is geen theoretische kanttekening: het fase I-onderzoek uit 2018 had voor herhaalde toediening een eigen arm, gescheiden van de arm met de eenmalige gift [2].

Dat betekent dat een cijfer uit de ene arm niet zonder meer de andere situatie beschrijft. Wie een getal uit een eenmalige meting overneemt en het vervolgens als dagelijkse routine leest, verhuist dat cijfer naar een situatie waarvoor het niet is gemeten. Taylor en collega's hielden de twee armen daarom apart [2]. In de zoekbalk verdwijnt dat onderscheid meestal, want daar staat één vraag met één verwacht antwoord.

Wat er op papier staat bij toezichthouders

Naast de wetenschappelijke literatuur bestaat er een tweede laag papier: die van toezichthouders. Daar duiken wel getallen op, en die getallen hebben een andere status dan een meting uit een fase I-publicatie. Ze horen bij een categorie, bij een land en bij een moment.

Een cijfer van de Britse autoriteit

In het Verenigd Koninkrijk heeft de levensmiddelenautoriteit een adviescijfer gepubliceerd voor CBD in voedingssupplementen. Dat is de kern van de aanduiding: het gaat om producten in de supplementencategorie, en het cijfer is een advies, geen meetresultaat uit een gerandomiseerd onderzoek. Zulke cijfers worden bovendien bijgesteld na een beoordeling van het beschikbare bewijs. Ze staan dus niet vast zoals een molecuulformule vaststaat; ze horen bij de stand van een dossier op een bepaald moment.

Dat maakt het adviescijfer ook lastig door te geven zonder bronvermelding. Zonder land, zonder categorie en zonder jaartal blijft er een los getal over, en een los getal is precies wat bij dit onderwerp het snelst scheefgroeit.

Binnen de EU loopt de aanpak uiteen

Wie over de grens kijkt, ziet dat lidstaten van de EU dit onderwerp verschillend hanteren. Dat is de reden dat cbd wetgeving als zoekterm zo vaak terugkomt: het antwoord verschuift per land, en soms binnen één land per productcategorie. Een adviesgetal uit het ene land is daarmee geen automatische leesregel in het volgende.

Voor de vraag op het aanrecht heeft dat een praktische kant. De vergelijking van twee flesjes uit twee landen levert soms twee verschillende maximale dagelijkse aanduidingen op, zonder dat de bereidingen van elkaar verschillen. Het verschil zit in het kader, niet in de fles. Dat is te controleren, want de aanduiding staat op de verpakking en het kader is publiek na te lezen.

De lever als gedeelde route

Er is één punt bij dit onderwerp dat geen kanttekening is maar een eigen rubriek. Cannabidiol ondergaat een aanzienlijke omzetting in de lever voordat de stof in de systemische circulatie komt [1]. Datzelfde apparaat in de lever staat ook op de route van veel middelen op recept. In de literatuur is interactie daarom een echt onderwerp met eigen publicaties, geen formaliteit onderaan een pagina.

Eén orgaan, meerdere stoffen

De doorlichting van 2018 wijst de leverpassage aan als de plek waar het orale beeld zijn vorm krijgt: eerst het eerste-passage-traject, daarna de meting in het bloed [1]. Precies daar ligt ook de overlap met andere stoffen die langs dezelfde enzymen gaan. Het gaat om een gedeelde route, en een gedeelde route is per definitie een onderwerp waarover per combinatie iets anders te zeggen valt.

Wat de literatuur hierover levert, is dus geen kant-en-klaar overzicht per situatie. Het is een principe met een naam en een plaats in het lichaam. Rond dit thema wordt in het Nederlands veel gezocht op cbd bijwerkingen; dat is een eigen rubriek met eigen publicaties, los van de vraag naar een hoeveelheid. Termen als endocannabinoïde systeem horen bij een derde kapittel: het vocabulaire van receptoren en lichaamseigen moleculen, niet dat van blootstellingscijfers.

Bij de apotheek ligt de individuele lijst

Eén beoordeling laat zich in een artikel niet maken: die van een volledige, persoonlijke lijst met middelen. Zo'n beoordeling hoort bij een apotheker of een arts, omdat daar de complete lijst op tafel ligt en de literatuur per stof kan worden nagelopen. Dat is geen doorverwijzing uit hoffelijkheid, maar de plek waar het gegeven uit de farmacokinetiek daadwerkelijk toepasbaar wordt.

Wat wél zonder gesprek te regelen is: de papieren kant van het flesje meenemen. Het etiket met de aanduiding, de ingrediëntenlijst en het chargerapport met de gemeten cannabinoïden. Die drie stukken maken een gesprek concreet, want dan gaat het over een bereiding met een gemeten inhoud in plaats van over een categorie in het algemeen.

Het chargerapport als vaste grond

Terug naar het aanrecht. Er is geen universeel getal, maar er is wel documentatie, en die documentatie is het enige deel van dit onderwerp dat je zelf kunt controleren voordat het flesje open is. Op het etiket staat de aanduiding en de basisvloeistof. In de chargeanalyse staat wat er in die specifieke partij is gemeten aan cannabinoïden, en bij sommige formules ook aan terpenen, de aromatische fractie van de plant.

Dat maakt de naam op de doos secundair. Of er cbg olie, cbg druppels of cannabigerol olie op staat, zegt iets over de cannabinoïde in de formule en niets over een hoeveelheid per keer. Ook de productiewijze zegt daar niets over: begrippen als co2 extractie en superkritische co2 extractie beschrijven hoe het concentraat uit het plantmateriaal komt, niet hoeveel ervan in een flesje eindigt. Dezelfde techniek wordt buiten hennep gebruikt, wat de zoekterm visolie co2 extractie verklaart. De cijfers blijven per charge.

Bij Cibdol is het antwoord op deze specifieke vraag sinds 2014 niet veranderd, in dezelfde periode waarin cannabinoïden hier zijn geformuleerd en getest: kijk naar de documentatie van de charge, niet naar een getal uit een samenvatting. Wat er over dit onderwerp vastligt, past op één rij:

• Het farmacokinetische bestand bij mensen is in 2018 beschreven als beperkt en inconsistent, met grote variatie tussen studies [1].
• Vier routes zijn in dat overzicht meegenomen: oraal, oromucosaal, inhalatie en intraveneus, met substantieel verschillende blootstelling per route [1].
• De orale opname is slecht gekarakteriseerd, en directe vergelijkingen tussen routes zijn zeer schaars [1].
• Cannabidiol ondergaat een aanzienlijke omzetting in de lever vóór de systemische circulatie; het gevolg is een brede spreiding tussen personen in de gepubliceerde gegevens [1].
• Een cijfer met gewicht komt uit een opzet met oplopende hoeveelheden, toezicht, blindering, placebocontrole en bloedafnames [2].
• De bereiding in het fase I-onderzoek van 2018 was sterk gezuiverd en van farmaceutische kwaliteit [2].
• Eenmalige en herhaalde toediening zijn twee farmacokinetische situaties; het onderzoek uit 2018 had daarvoor gescheiden armen [2].
• Lichaamsgewicht staat in protocollen als schaalvariabele; een simpele proportionele regel voor thuisgebruik is in het bestand bij mensen niet aanwezig [1].
• Het adviescijfer van de Britse levensmiddelenautoriteit hoort bij CBD in voedingssupplementen en wordt na beoordeling van bewijs bijgesteld.
• Lidstaten van de EU hanteren dit onderwerp verschillend, waardoor de aanduiding op de verpakking per land kan afwijken.