CYP450: de enzymen die cannabidiol verwerken

Cytochroom P450 en de cijfers erachter

CYP is de afkorting van de cytochroom P450-superfamilie. Eén verzamelnaam, en daaronder families, subfamilies en afzonderlijke isoformen. De code laat zich van links naar rechts uitlezen. Bij CYP3A4 staat het cijfer 3 voor de familie, de letter A voor de subfamilie en het cijfer 4 voor de isoform. Bij CYP2C19 gaat het om familie 2, subfamilie C en isoform 19. Zo blijft precies duidelijk over welk eiwit een publicatie het heeft.

De indeling is hiërarchisch. Familie, subfamilie, isoform: drie niveaus in één korte code. Wie CYP3A4 en CYP2C19 naast elkaar legt, ziet dus meteen dat de twee uit verschillende families komen, 3 en 2, en daarmee uit verschillende hoeken van dezelfde superfamilie.

Die naamgeving is geen bijzaak. Farmacokinetische overzichten omschrijven deze enzymfamilie als de principiële oxidatieve route voor een groot deel van de veelgebruikte middelen [1]. Van het omzettingswerk in het lichaam neemt cytochroom P450 een groot aandeel op zich. Daarom komt de afkorting in de farmacokinetische literatuur zo vaak terug.

Voor cannabidiol wordt de vraag daarmee concreet. Niet: gaat er iets door de lever. Wel: welke isoformen uit die familie nemen de omzetting op zich, en wat is daarover opgeschreven. Dat is een andere vraag dan hoeveel er wordt omgezet, en weer een andere dan hoe snel dat verloopt.

Let ook op het onderscheid tussen twee soorten woorden. Cytochroom P450 hoort bij de enzymen en bij de omzetting in leverweefsel. Termen als endocannabinoïde systeem of terpenen horen bij andere rubrieken, met eigen literatuur en eigen begrippen. In het zoekveld staan ze vaak naast elkaar. Ze dekken niet hetzelfde.

Deze pagina steunt op twee publicaties: een identificatie uit 2011 met levermicrosomen [2] en een systematisch overzicht uit 2018 over de farmacokinetiek van cannabidiol bij mensen [1]. Wat hieronder staat, komt daaruit.

Twee isoformen, aangewezen in 2011

Metabolisme betekent in deze context het omzetten van een stof in andere moleculen. Waar dat gebeurt en door welk enzym, is niet af te leiden uit de naam van de stof. Dat moet je nameten.

Levermicrosomen zijn subcellulaire fragmenten van leverweefsel waarin de P450-enzymen functioneel zijn. Klein, maar bruikbaar. In zo'n opstelling is de omzetting van een stof buiten het lichaam te volgen, onder omstandigheden waarin bekend is wat er precies in het systeem zit en wat eruit komt.

Het onderzoek van Jiang uit 2011 gebruikte humane levermicrosomen [2]. De opdracht was een identificatie: welke cytochroom P450-enzymen nemen het metabolisme van cannabidiol op zich. Geen zoektocht naar hoeveelheden bij deelnemers, geen vergelijking tussen toedieningsroutes. Namen, niets meer en niets minder.

De uitkomst zette twee codes bovenaan. CYP3A4 en CYP2C19 kwamen naar voren als de voornaamste bijdragers aan de gemeten omzettingen, met verdere isoformen in mindere mate [2]. Die laatste toevoeging telt mee. De lijst houdt niet op bij twee namen, en het onderzoek zegt niet dat andere isoformen buiten beeld blijven.

Wat zo'n meting vastlegt, is de route. Niet de orde van grootte bij een willekeurig persoon, en niet de snelheid in een levend lichaam. Buiten het lichaam gemeten blijft buiten het lichaam gemeten. Publicaties met menselijke deelnemers vormen een ander studietype, met eigen variabelen zoals de toedieningsroute en de formulering.

Dat verschil is precies waarom de twee bronnen op deze pagina naast elkaar staan. Uit 2011 komt de kaart van de route. Uit 2018 komt de stand van de humane gegevens, en die twee dekken elkaar niet.

Enzym, bron en wat er vastligt

Zeven regels, in de volgorde waarin ze in de literatuur opduiken. Per regel: het gegeven, de herkomst en wat het gegeven afbakent.

Twee kolommen gaan over benoemen, één over begrenzen. De herkomstkolom is daarbij de belangrijkste: een naamcode is afspraak, een meting in leverfracties is data, en een systematisch overzicht is een inventarisatie van wat anderen hebben gemeten.

Eén enzym, meerdere kandidaten

Zodra vaststaat dat een stof via een bepaald enzym loopt, wordt de vervolgvraag onvermijdelijk: wat als er meer stoffen langs hetzelfde enzym gaan. Het overzicht uit 2018 geeft daar een kader voor, en niet meer dan een kader.

Waar het woord interactie op doelt

Farmacokinetiek gaat over de weg van een stof door het lichaam: opname, verdeling, omzetting en uitscheiding. Het overzicht uit 2018 formuleert daarbij één algemeen uitgangspunt. Als twee stoffen dezelfde route delen, is dat de grond waarop een farmacokinetische interactie tussen die stoffen kan berusten [1]. Een uitgangspunt dus, geen conclusie per combinatie en geen richting per stof. In de publicatie staat het kader, niet het antwoord voor een specifieke lijst. De beoordeling van zo'n concrete lijst hoort bij een arts of apotheker, met alle namen erbij op papier.

De humane gegevens, ongelijk verdeeld over routes

Millar en collega's legden in 2018 de gepubliceerde humane gegevens over de farmacokinetiek van cannabidiol naast elkaar [1]. Het bestand bleek ongelijk verdeeld over de verschillende toedieningsroutes en formats, met aanzienlijke hiaten in wat er is gepubliceerd [1]. Dat bepaalt hoe hard een uitspraak over het menselijk lichaam op dit punt kan zijn. De identificatie uit 2011 zet namen vast, gemeten in leverfracties buiten het lichaam [2]. Namen op tafel, orde van grootte niet.

Zoektermen rond flesjes en potjes gaan over iets anders. Wat er in cbg olie, cbg druppels of cannabigerol olie zit, staat per charge in het analyserapport. Onderwerpen als CO2-extractie of cbd wetgeving hebben hun eigen rubriek, en wie cbd bijwerkingen intikt, komt bij weer andere bronnen uit dan bij deze twee.