Kun je tolerantie opbouwen voor CBD?

Dinsdagavond, het derde flesje sinds maart, dezelfde pipet en dezelfde routine. Dan volgt de vraag waarmee dit onderwerp in de literatuur begint: is er bij herhaalde toediening van dezelfde hoeveelheid tolerantie gemeten? Het antwoord begint niet bij het flesje op de keukentafel. Het begint bij een receptor.

Vier maanden dezelfde fles, en toch een vraag

Waarom de literatuur bij één receptor uitkomt

Een receptor is in dit vocabulaire een bindingsplaats op een cel waar een molecuul op past. CB1 is er één van, en in onderzoek bij mensen de plek die het meest wordt genoemd bij de tolerantiepatronen die voor cannabis zijn gedocumenteerd [1]. Voor de cannabinoïdenfarmacologie is dat het startpunt. Wie de vraag over tolerantie oppakt, begint bij CB1 en gaat van daaruit verder, ongeacht welke cannabinoïde er verder in het onderwerp staat.

THC: waar de metingen bij mensen liggen

Voor deze vraag is er één referentiegeval, en dat is THC. Het patroon is bij mensen gedocumenteerd en staat samengevat in het overzicht van Huestis uit 2007 [1]. Daarmee heeft THC ook contrastwaarde: het laat zien waaruit een gedocumenteerd tolerantieprofiel is opgebouwd, welke metingen erbij horen en op welk soort onderzoek zulke uitspraken bij mensen rusten [1]. De route die daarbij hoort, staat kort beschreven: aanhoudende directe activering van CB1, met receptorverlies als vervolg [2]. Eén stof, één receptor, één gedocumenteerd traject. Zonder dat ijkpunt blijft tolerantie een woord zonder gegevens erachter.

Het receptorprofiel van cannabidiol, punt voor punt

Geen klassieke orthosterische CB1-agonist

Het receptorprofiel van cannabidiol is in de literatuur niet dat van THC. Orthosterisch verwijst naar de primaire bindingsplaats van een receptor, de plek waar het lichaamseigen molecuul zelf past. Cannabidiol staat daar niet als klassieke agonist beschreven: bezetting en activering van die primaire bindingsplaats op de manier van THC hoort niet bij dit profiel. Dat is een gegeven over binding, en verder niets. Het zegt op zichzelf nog niets over wat er bij herhaalde toediening in metingen bij mensen is teruggevonden.

Een route die niet automatisch meeverhuist

Bij THC hangt de gedocumenteerde tolerantieroute aan precies die aanhoudende directe CB1-activering, met receptorverlies als vervolg [2]. Een mechanisme dat bij de ene stof is vastgelegd, verhuist niet automatisch naar de andere. Millar en collega's houden cannabidiol in 2018 daarom apart [2]. Termen als endocannabinoïde systeem leveren het vocabulaire waarmee dit soort gegevens wordt opgeschreven, geen uitkomst voor een stof met een ander bindingsprofiel.

Wat er over cannabidiol bij mensen wel is gepubliceerd, gaat over iets anders: hoeveel er in plasma is teruggevonden, welke schattingen daarbij horen en hoe sterk die cijfers tussen studies uiteenlopen [2]. Dat is een beschrijving van blootstelling. Tolerantie is een andere grootheid, met een ander studietype en andere eindpunten.

Wat er per publicatie is opgeschreven

Twee overzichten liggen onder dit onderwerp, en ze meten niet hetzelfde. Huestis beschreef in 2007 de farmacokinetiek van cannabinoïden bij mensen en levert daarmee het referentiegeval waar de tolerantievraag traditioneel aan hangt [1]. De systematische review van Millar en collega's uit 2018 bracht de gepubliceerde metingen aan cannabidiol bij mensen samen: de toedieningsroute naast de gemeten plasmaconcentraties, schattingen voor halfwaardetijd en klaring, en een brede spreiding tussen de studies [2]. In de tabel staat per publicatie wat erin is vastgelegd en wat buiten die opdracht viel. Die tweede kolom is bij dit onderwerp even belangrijk als de eerste.

Zeven aantekeningen bij de review uit 2018

De review uit 2018 is systematisch opgezet: gepubliceerde metingen bij mensen, bij elkaar gelegd volgens vaste criteria. Wat daaruit is over te nemen, staat hieronder in de volgorde waarin het in zo'n overzicht terechtkomt [2].

1. Het onderwerp is de farmacokinetiek van cannabidiol bij mensen, dus wat er na toediening in metingen is teruggevonden [2].
2. De toedieningsroute staat als aparte variabele naast de gemeten plasmaconcentraties, niet als voetnoot [2].
3. Voor de halfwaardetijd zijn schattingen opgenomen uit verschillende studies, geen enkel vast getal [2].
4. Ook de klaring komt terug als schatting, met dezelfde beperking erbij [2].
5. Tussen die studies is de spreiding breed: de gepubliceerde cijfers liggen ver uiteen [2].
6. Wat het overzicht daarmee karakteriseert, is blootstelling, en dat is geen karakterisering van tolerantie [2].
7. Blootstelling en tolerantie blijven daarom apart: het bewijs, de studieopzetten en de eindpunten verschillen [2].

Acht punten die deze vraag scherp houden

Loop je het onderwerp na, dan kom je steeds dezelfde gegevens tegen. Kort achter elkaar, met de bron erbij, zodat duidelijk blijft welke regel bij welke stof hoort.

1. CB1 is het vertrekpunt: de receptor waar de cannabinoïdenfarmacologie dit onderwerp opent [1].
2. THC is het referentiegeval, met een bij mensen gedocumenteerd patroon [1].
3. Daarin zit de contrastwaarde: THC laat zien hoe een gedocumenteerd tolerantieprofiel is samengesteld [1].
4. Het receptorprofiel van cannabidiol staat naast dat van THC, niet erin.
5. Cannabidiol is geen klassieke orthosterische CB1-agonist, dus zonder bezetting en activering van de primaire bindingsplaats op THC-manier.
6. De THC-route, aanhoudende directe CB1-activering met receptorverlies, hangt aan dat bindingsprofiel [2].
7. Overdracht van dat mechanisme naar cannabidiol is niet automatisch, en de review uit 2018 doet die stap niet [2].
8. De metingen bij mensen aan cannabidiol karakteriseren blootstelling; tolerantie is een aparte rubriek met eigen studieopzetten [2].

Van een zoekterm naar een controleerbaar gegeven

Rond dit onderwerp staan in het zoekveld termen die er inhoudelijk naast liggen. Wie cbg olie of cannabigerol olie intypt, komt bij een andere cannabinoïde uit. Terpenen horen bij de aromatische fractie van de plant. Superkritische co2 extractie is een productiestap, en cbd wetgeving een eigen rubriek met eigen documenten. Geen van die termen komt terug in de twee publicaties die dit onderwerp dragen [1][2]. Wat per flesje wel na te kijken valt voordat de dop eraf gaat, is het cannabinoïdengehalte in het analyserapport van de charge.