Cariofillene: il terpene speziato e il CB2

Affinità nanomolare su un recettore, silenzio sull'altro

Che cosa deve fare un terpene per entrare in una discussione sui cannabinoidi? Nel caso del beta-cariofillene la risposta sta in un dato di legame. Nel 2008 il gruppo di ricerca di Gertsch ha riportato che la molecola si lega direttamente a uno dei due recettori cannabinoidi noti [1]. Non a entrambi. A uno.

Prima di quel lavoro la scheda era un'altra: sesquiterpene, e poco più. L'interesse arrivava dai chimici degli aromi, dai profumieri e da chi analizza gli oli essenziali, cioè da chi lavora sull'odore e sulla composizione delle frazioni volatili di una pianta. Il resto veniva molto dopo, se veniva.

Lo screening sui recettori cannabinoidi ha restituito due esiti molto diversi. Sul CB2 il beta-cariofillene mostra affinità nanomolare e si comporta da agonista pieno. Sul CB1, nessuna affinità misurabile [1]. In farmacologia questo scarto ha un nome preciso: selettività, cioè attività su un sottotipo di recettore e praticamente nessuna sull'altro.

Nello stesso lavoro c'è un secondo blocco di dati. Somministrato per via orale, in modelli preclinici, il beta-cariofillene ha prodotto risposte dipendenti dal recettore, assenti nei modelli privi di CB2 [1]. È il controllo che lega l'osservazione al bersaglio molecolare, invece di lasciarla sospesa. I terpeni restano la componente aromatica della pianta, ma per questa molecola la lettura cambia registro.

• Classificazione prima del 2008: sesquiterpene, con attenzione concentrata su aroma e analisi delle essenze.
• CB2: affinità nanomolare e comportamento da agonista pieno nello screening riportato [1].
• CB1: nessuna affinità misurabile nello stesso screening [1].
• Termine che descrive questo profilo: selettività, attività su un sottotipo e praticamente nessuna sull'altro.
• Via orale, modelli preclinici: risposte dipendenti dal recettore, che nei modelli privi di CB2 non compaiono [1].
• Ragione della formula cannabinoide alimentare: la molecola è un costituente comune di piante alimentari, e quella formula compare nel titolo del lavoro [1].

Dal sesquiterpene alla formula cannabinoide alimentare

1. Punto di partenza. La molecola era già descritta, ma in un'altra colonna: sesquiterpene, voce da laboratorio di aromi e da analisi degli oli essenziali. A quel livello nessuno metteva in relazione il beta-cariofillene con i recettori cannabinoidi.
2. Lo screening. Nel 2008 la molecola viene messa davanti ai due recettori cannabinoidi noti e il legame viene misurato [1]. Un solo impianto sperimentale, due bersagli, due risultati che non si somigliano affatto.
3. Il risultato sul CB2. Affinità nanomolare e comportamento da agonista pieno [1]. È il numero che ha fatto uscire questa molecola dalle schede aromatiche e l'ha portata nella letteratura sui recettori.
4. Il risultato sul CB1. Nessuna affinità misurabile [1]. Il dato negativo delimita quanto quello positivo apre: dice dove la molecola non arriva, nei termini di quella misura.
5. Il nome del profilo. Attività su un sottotipo di recettore e praticamente nessuna sull'altro si chiama selettività. Non è un giudizio di valore, è una descrizione del comportamento osservato in vitro.
6. La via orale. Il lavoro non si ferma al legame: il beta-cariofillene viene somministrato per via orale in modelli preclinici, e le risposte registrate risultano dipendenti dal recettore [1].
7. Il controllo decisivo. Negli stessi modelli, quando il CB2 manca, quelle risposte non si osservano [1]. È il passaggio che collega la misura di legame all'esperimento sull'organismo intero.
8. L'etichetta. Da qui la formula cannabinoide alimentare: la molecola è un costituente comune di piante che finiscono in cucina, e la formula viene messa nel titolo del lavoro [1].
9. La risposta sintetica. Un terpene che si comporta da cannabinoide su un recettore, nei termini dello studio che lo riporta [1]. Due recettori, due farmacologie, e nei dati del 2008 uno solo coinvolto [1].

La parola cannabinoide e che cosa copre la definizione

La definizione di cannabinoide non parte dalla forma della molecola. Copre anche le molecole endogene, l'anandamide e il 2-AG, e nessuna delle due ha una struttura simile a quella del THC. Endocannabinoide, alla lettera, indica proprio questo: una molecola cannabinoide prodotta dall'organismo. Il sistema endocannabinoide, nel vocabolario corrente, raccoglie i recettori cannabinoidi e le molecole endogene che li impegnano.

Messa così, la questione si semplifica. Se il criterio è l'attività su un recettore cannabinoide, e non la somiglianza chimica con il THC, il beta-cariofillene rientra nella definizione al CB2, secondo quanto riportato nel 2008 [1]. La risposta breve sta in una riga: un terpene che si comporta da cannabinoide su un recettore, nei termini dello studio che lo riporta [1]. Fuori da quella riga si entra nell'interpretazione.

Il conto dei recettori coinvolti

Nello stesso lavoro il CB1 resta fermo: nessuna attività misurabile [1]. Il CB1 è il recettore attorno a cui ruota gran parte della farmacologia del THC, e l'attività registrata sul CB2 non permette di dedurre un profilo comparabile [1]. Sono due sottotipi con farmacologie distinte, ed è questa distinzione che il termine selettività mette per iscritto.

Nelle voci dedicate al sistema endocannabinoide umano CB1 e CB2 compaiono infatti come due voci separate, non come sinonimi. Per questa pagina conta un solo aspetto di quella separazione: quale dei due il beta-cariofillene impegna nei dati del 2008, e quale no [1]. Il conto, per ora, si chiude a uno.

Due precisazioni da tenere separate

Il prefisso beta fa un lavoro preciso

Il prefisso non è un ornamento tipografico. La molecola dello studio del 2008 è biciclica, e va distinta dai parenti che condividono con lei il nome cariofillene [1]. Cambiano la struttura e l'identità chimica, non solo la lettera davanti.

Questo ha una conseguenza pratica nella lettura di un elenco. Quando compare solo cariofillene, senza prefisso, la molecola non è fissata del tutto: il dato di legame nanomolare sul CB2 riguarda la forma beta, quella caratterizzata nel lavoro citato [1]. Chi confronta due schede aromatiche fa bene a controllare prima quel dettaglio, poi il resto della riga.

Ebollizione tra 254 e 262 gradi, letta insieme alla pressione

A pressione atmosferica il valore riportato per il beta-cariofillene sta tra 254 e 262 °C. Sotto pressione ridotta scende molto, e da qui nasce l'ampia variabilità dei valori di distillazione che si incontrano in letteratura: fonti diverse lavorano a condizioni diverse e pubblicano numeri diversi.

Per questo un punto di ebollizione senza la condizione accanto dice poco. Non è un dato sbagliato, è un dato incompleto. L'intervallo, poi, resta un intervallo e non un valore unico. Va aggiunta un'ultima cosa: il comportamento fisico della molecola riguarda volatilità e distillazione, non i recettori, e le due colonne di questa scheda non si sommano.

La discussione sull'entourage, in ordine di pubblicazione

1. Il contesto del 2008. Il risultato arriva mentre è aperto un dibattito preciso: quanto contribuiscono i terpeni all'attività di un estratto di pianta intera, rispetto ai soli cannabinoidi. Una domanda vecchia, con pochi dati diretti sopra.
2. La rassegna del 2011. Russo propone in modo esplicito una sinergia tra fitocannabinoidi e terpenoidi, mettendo insieme quanto pubblicato sui singoli composti aromatici e indicando i punti di interazione plausibili [2].
3. Il contenuto di quella proposta. Non un esperimento nuovo, ma una compilazione di dati esistenti sui singoli terpeni, letti come sistema invece che come voci isolate di un profilo aromatico [2].
4. L'eredità. Da lì nasce la discussione attuale sull'effetto entourage, con il vocabolario che oggi si legge dappertutto, spesso senza il riferimento originario accanto [2].
5. Il peso del beta-cariofillene in quell'argomento. Il legame diretto sul CB2 è il dato singolo più chiaro a disposizione di chi sostiene l'ipotesi della sinergia, perché non richiede passaggi intermedi [1].
6. Il perimetro dei termini. Sistema endocannabinoide indica recettori come CB1 e CB2 insieme alle molecole endogene, anandamide e 2-AG in testa. Endocannabinoide, in quel vocabolario, significa prodotto dall'organismo.
7. Che cosa dicono le diciture di prodotto. La formula spettro completo su un estratto di canapa descrive la composizione dichiarata dell'estratto. L'estrazione CO2 descrive un metodo, non un profilo di terpeni. Su oli e capsule CBD la riga verificabile resta il certificato di analisi del lotto.
8. Il nostro modo di scrivere queste pagine, invariato dal 2014, sta in tre mosse: riportare il risultato, nominare lo studio che lo riporta, fermarsi dove si ferma l'evidenza. Sul beta-cariofillene questo significa un recettore, una misura, nessuna estensione.