Il sistema endocannabinoide: recettori, ligandi, enzimi

Chi cerca endocannabinoide significato trova spesso una sigla e poco altro. Qui si parte dalla parola e si arriva alle quattro pubblicazioni che ne hanno fissato il contenuto.

Il significato di endocannabinoide, parola per parola

Endocannabinoide è una parola composta, e si capisce meglio smontandola. Endo rimanda a ciò che l'organismo produce da sé. Cannabinoide arriva dal nome dato al recettore clonato nel 1990, chiamato recettore dei cannabinoidi per l'azione dei composti della pianta [1]. Il collegamento fra pianta e fisiologia nasce dunque dalla chimica: il recettore ha preso il nome dalla molecola che si legava, non da un'etichetta di catalogo.

Sistema endocannabinoide, sistema cannabinoide endogeno e sistema endocannabinoide umano indicano lo stesso insieme, nominato in tre modi diversi. Dentro ci sono tre livelli: i recettori, cioè le proteine su cui una molecola si lega; i ligandi che il corpo stesso produce; gli enzimi che quei ligandi degradano.

I recettori meglio caratterizzati sono due, e la differenza sta nella collocazione. CB1 è il primo recettore dei cannabinoidi clonato: si trova soprattutto nel sistema nervoso centrale, con presenza in molte regioni cerebrali [1]. CB2 è stato descritto come recettore periferico, con associazione principale ai tessuti immunitari e alle cellule fuori dal sistema nervoso centrale [2]. La seconda descrizione allarga il perimetro della prima: il sistema non si esaurisce nel cervello, e la sua mappa non coincide con quella di un solo organo.

Sul versante delle molecole prodotte dall'organismo l'ordine di isolamento è registrato. L'anandamide è la prima [3]; il 2-arachidonoilglicerolo, abbreviato in 2-AG, è la seconda [4]. Il nome anandamide viene dal sanscrito ananda e arriva dopo l'identificazione della molecola [3]. Gli enzimi chiudono lo schema: l'anandamide è degradata principalmente dall'idrolasi delle amidi degli acidi grassi, il 2-AG principalmente dalla monoacilglicerolo lipasi. Recettori, ligandi endogeni, enzimi: nessuna delle tre voci, da sola, descrive il quadro.

Per un lungo periodo la chimica della cannabis è stata descritta meglio della sua biologia. Si conoscevano le molecole della pianta prima di sapere dove si legassero nell'organismo. Quel divario si è chiuso nella prima metà degli anni Novanta, quando recettori e ligandi endogeni sono arrivati uno dopo l'altro nelle riviste. È la ragione per cui un sistema interamente prodotto dal corpo porta un nome che viene da una pianta. Un dettaglio di vocabolario che conviene tenere fermo prima di leggere qualsiasi confezione.

Quattro pubblicazioni, messe in fila per data

1. Nel 1990 il gruppo di Matsuda pubblica la struttura di un recettore dei cannabinoidi e l'espressione funzionale del cDNA clonato [1]. Il punto tecnico conta: la sequenza clonata è stata espressa in cellule, quindi il bersaglio molecolare è stato osservato e non dedotto da un comportamento. Al recettore viene assegnato il nome CB1 e la sua collocazione principale risulta il sistema nervoso centrale. Da questa scheda parte tutto il resto dell'elenco, perché fissa un indirizzo preciso dove prima c'era solo una supposizione.
2. Nel 1992 il lavoro di Devane descrive un costituente cerebrale che si lega al recettore dei cannabinoidi [3]. Non è una molecola introdotta dall'esterno: è prodotta dall'organismo. Il nome anandamide, dal sanscrito ananda, arriva in seguito. Con questa pubblicazione il quadro cambia forma, perché esiste un recettore ed esiste una molecola del corpo che lo riconosce. La sigla comincia ad avere senso proprio qui: endogeno e cannabinoide finiscono nella stessa frase, e nella stessa scheda.
3. Nel 1993 il gruppo di Munro pubblica la caratterizzazione molecolare di un secondo recettore per i cannabinoidi, descritto come periferico e non centrale, con associazione ai tessuti immunitari [2]. Prende il nome CB2. L'implicazione è diretta: il sistema non è confinato al cervello, e per descriverlo servono tessuti che nel 1990 non erano ancora in questione. Due recettori, due indirizzi diversi nello stesso organismo, e una mappa che si allarga in una direzione inattesa.
4. Nel 1995 il lavoro di Sugiura riporta il 2-arachidonoilglicerolo come ulteriore candidato ligando endogeno del recettore dei cannabinoidi, identificato in tessuto cerebrale [4]. La formulazione usata è prudente, quella di un possibile ligando, e quella prudenza è rimasta nel modo in cui la letteratura successiva ne parla. Il 2-AG diventa così la seconda molecola dell'elenco, accanto all'anandamide, e da allora le due vengono citate insieme.
5. Le quattro schede coprono un arco che va dal 1990 al 1995 e vanno lette insieme, perché ognuna dà senso all'altra: un recettore senza ligando resta un bersaglio orfano, un ligando senza recettore resta una molecola qualsiasi. In quel periodo la biologia raggiunge la chimica, che era arrivata prima. Dopo il 1995 l'elenco non si chiude: altri candidati ligandi e altri enzimi risultano ancora in fase di caratterizzazione.

CB1 e CB2 non esauriscono il quadro

Nella farmacologia del sistema endocannabinoide CB1 e CB2 restano i recettori meglio caratterizzati, e capita che vengano citati come se fossero l'intero sistema. Non lo sono. Accanto a loro i ricercatori hanno esaminato GPR55, un recettore accoppiato a proteine G classificato come orfano: vuol dire che il suo partner di segnalazione naturale non è stabilito in modo fermo. La proposta di considerarlo un recettore dei cannabinoidi è contestata, e una classificazione formale in quel senso non esiste. Tenere separati i due piani, componente descritta e candidato ancora discusso, è il modo più onesto di leggere questa letteratura.

Anche il lato delle molecole endogene ha un margine aperto. Anandamide e 2-AG sono le due più descritte, e per entrambe è identificata una via di degradazione principale: l'idrolasi delle amidi degli acidi grassi per la prima, la monoacilglicerolo lipasi per la seconda. Sono enzimi distinti, con nomi distinti, e il dettaglio spiega perché comparsa e rimozione di queste molecole si leggono su righe separate. Oltre alle due, altri candidati ligandi e altri enzimi risultano in corso di caratterizzazione, e la letteratura li nomina proprio così.

Il quadro è solido al centro e ancora in movimento ai bordi. Le righe seguenti mettono in colonna i componenti con la prima descrizione pubblicata e, dove esiste, la via di degradazione principale.

• CB1, riportato per la prima volta con la clonazione del 1990: collocazione principale nel sistema nervoso centrale, con presenza in molte regioni cerebrali [1].
• CB2, caratterizzato nel 1993 come recettore periferico: associazione principale ai tessuti immunitari e alle cellule fuori dal sistema nervoso centrale [2].
• CB1 e CB2 insieme: i recettori meglio caratterizzati del sistema, e comunque non il quadro completo.
• Anandamide, prima molecola endogena isolata, descritta come costituente cerebrale che si lega al recettore dei cannabinoidi [3]; degradazione principale affidata all'idrolasi delle amidi degli acidi grassi.
• 2-AG, seconda molecola endogena dell'elenco, identificata in tessuto cerebrale nel 1995 [4]; degradazione principale affidata alla monoacilglicerolo lipasi.
• GPR55, recettore accoppiato a proteine G orfano, esaminato dai ricercatori: proposta contestata, nessuna classificazione formale fra i recettori dei cannabinoidi.
• Oltre l'anandamide e il 2-AG: ulteriori candidati ligandi ed enzimi ancora in fase di caratterizzazione.

Cosa cambia quando si passa dalla ricerca alla confezione

1. Anandamide e 2-AG sono molecole che l'organismo produce [3][4]. Non compaiono come ingredienti di un flacone e nessuna dicitura di prodotto le dichiara: appartengono alla fisiologia descritta nella letteratura, non alla lista degli ingredienti che si legge su una scatola.
2. Un olio di CBD a spettro completo descrive la composizione di un estratto, non un meccanismo. La riga confrontabile fra due bottigliette è il contenuto di cannabinoidi riportato sul certificato di analisi del lotto, non l'aggettivo stampato in copertina.
3. Estrazione CO2 nomina un metodo di separazione. Dice come l'estratto è stato ottenuto, non quali recettori sono stati studiati nei lavori pubblicati fra il 1990 e il 1995, che restano una scheda a parte.
4. I terpeni compaiono spesso accanto ai cannabinoidi nelle diciture di un estratto di canapa a spettro completo. Restano una voce distinta: nelle quattro pubblicazioni richiamate qui i protagonisti sono recettori, ligandi endogeni ed enzimi.
5. Formati diversi, stessa lettura: oli e capsule CBD si valutano partendo dal contenuto dichiarato in etichetta e dal referto del lotto corrispondente, due documenti che si controllano prima dell'acquisto.
6. Cibdol lavora sui cannabinoidi dal 2014 e documenta ogni lotto con certificati di analisi di parte terza: il principio è dichiarare quello che si può misurare e mostrare la misura, riga per riga.
7. Quello che resta aperto va scritto come aperto: GPR55 senza classificazione formale, altri candidati ligandi e altri enzimi in corso di caratterizzazione. Un elenco in aggiornamento, non una mappa chiusa.