La scoperta del sistema endocannabinoide, anno per anno

Perché il punto di partenza è il 1964?

Da dove comincia questa storia: dalla pianta o da una singola molecola? Nei lavori pubblicati comincia da una molecola. Nel 1964 Gaoni e Mechoulam riportano isolamento, struttura e sintesi parziale del costituente attivo dell'hashish, il delta-9-tetraidrocannabinolo [1]. Tre operazioni in un unico lavoro: separare la sostanza dal resto del materiale, stabilire come è fatta, rifarla in parte in laboratorio.

La conseguenza più durevole non è la molecola in sé. È la riformulazione della domanda. Prima, l'oggetto di studio era la pianta, con la sua variabilità, i suoi nomi d'uso e una chimica ancora poco ordinata. Dopo, l'oggetto di studio è una molecola con geometria nota. E quando la geometria è nota, la domanda successiva diventa meccanica: che cosa tocca questa forma, dentro un organismo. Non una questione di storia naturale. Una questione di superfici che combaciano.

Nel 1964 l'espressione sistema endocannabinoide non esiste ancora. Non esistono il recettore, non esistono le molecole interne che vi si legano. Esiste una struttura chimica descritta e un elenco di domande che altri gruppi riempiranno negli anni successivi, una casella alla volta.

• Oggetto di studio prima del 1964: la pianta e il materiale che se ne ricava, con tutte le sue variazioni.
• Oggetto di studio dopo il 1964: una molecola isolata, di struttura definita e riproducibile in parte per sintesi [1].
• Le tre operazioni riportate in quel lavoro: isolamento, determinazione della struttura, sintesi parziale [1].
• Il costituente attivo dell'hashish identificato in quella sede: il delta-9-tetraidrocannabinolo [1].
• La domanda che resta aperta al termine: quale superficie biologica corrisponde a quella geometria, e in quale tessuto si trova.
• Il lessico del sistema cannabinoide endogeno arriverà molto dopo, perché ha bisogno dei pezzi che nel 1964 nessuno ha ancora in mano.

1990: da inferenza a materiale di laboratorio

1. Il 1990 è l'anno in cui al ragionamento si aggiunge un oggetto. Matsuda e colleghi descrivono la struttura di un recettore per cannabinoidi e la sua espressione funzionale a partire dal materiale genetico clonato [2]. Fino a quel momento, di quella superficie si parlava soltanto per via indiretta.
2. La parola clonazione pesa più del suo suono. Una sequenza clonata si copia, si conserva, si spedisce e si riesprime nelle cellule di un altro gruppo di ricerca. Il risultato non resta chiuso nel laboratorio che lo ha ottenuto: diventa materiale comune, controllabile da chi non ha partecipato all'esperimento originale.
3. Il cambiamento di statuto è netto. Prima, il recettore era un'inferenza: lo si deduceva dal comportamento della molecola descritta nel 1964 [1]. Dopo, è un oggetto con una sequenza scritta, un nome e un posto in un catalogo condiviso.
4. Quel nome è CB1. La numerazione, per come è impostata, mette già in conto un secondo recettore: apre uno spazio che nel 1990 è vuoto e che verrà occupato nel 1993 [4].
5. L'ordine dei ritrovamenti resta particolare. Prima la molecola isolata dalla pianta, nel 1964 [1]. Poi la superficie che la lega, nel 1990 [2]. La chiave precede la serratura di ventisei anni di pubblicazioni, e non il contrario.
6. Da un recettore descritto nasce una domanda a senso unico. Un organismo che costruisce quella superficie non lo fa in vista di una pianta: se il recettore c'è, dovrebbe esistere una molecola interna che lo raggiunge. È la domanda che il rapporto del 1992 chiude [3].
7. L'espressione sistema endocannabinoide umano nasce da questo passaggio. Da qui in avanti le descrizioni non riguardano una sostanza vegetale e i suoi bersagli ipotetici, ma componenti identificate una per una, ciascuna con un lavoro pubblicato alle spalle.

1992: la molecola che il tessuto produce da sé

1. L'anno del rapporto è il 1992. Devane e colleghi riportano isolamento e struttura di un costituente del cervello che si lega al recettore per cannabinoidi [3]. Non un analogo costruito in laboratorio per verificare un'ipotesi, ma una molecola già presente nel tessuto prima di qualunque esperimento.
2. Quella molecola prende il nome di anandamide. È il primo ligando endogeno della cronologia: la prima sostanza prodotta dall'organismo di cui si documenta il legame con la superficie clonata nel 1990 [2].
3. Un dettaglio chimico spiega perché non fosse comparsa prima negli elenchi. Il segnale appartiene a una classe distinta dai messaggeri idrosolubili che i manuali di neurotrasmissione descrivono per primi [3]. Chi cercava con i metodi abituali cercava nel posto sbagliato.
4. Con il 1992 l'elenco dei pezzi ha due voci compilate: un recettore con sequenza nota e una molecola interna che vi si lega. Due voci sono poche per parlare di sistema, ma sono abbastanza per smettere di parlare soltanto di pianta.
5. La cronologia mostra anche che cosa non era stato dimostrato prima. Fra il 1964 e il 1990 la molecola della pianta era descritta, il suo bersaglio no. Fra il 1990 e il 1992 il bersaglio era descritto, la molecola interna no.
6. Le funzioni del sistema endocannabinoide restano, in questa fase, un capitolo successivo. Quello che i lavori del 1990 [2] e del 1992 [3] mettono per iscritto è l'esistenza dei componenti e il fatto che i due si incontrino.

1993: un secondo recettore e due indirizzi

1. Nel 1993 Munro e colleghi pubblicano la caratterizzazione molecolare di un secondo recettore per cannabinoidi, descritto allora come periferico [4]. La sigla con cui oggi lo si nomina, CB2, arriva dopo la sua descrizione.
2. L'aggettivo periferico dice dove quel recettore era stato individuato, non che cosa fa. È una didascalia di provenienza, e la sigla numerica l'ha sostituita quando i due recettori hanno cominciato a comparire affiancati nello stesso elenco.
3. La sequenza è correlata a quella del primo recettore, non identica [4]. Parentela chimica, quindi, non sovrapposizione: due proteine leggibili come varianti dello stesso tema, con differenze sufficienti a distinguerle in laboratorio.
4. La conseguenza è il punto più importante del 1993. Se le due sequenze non coincidono, la segnalazione cannabinoide passa per almeno due circuiti, con indirizzi diversi nel corpo. Un solo recettore avrebbe descritto un canale. Due recettori descrivono un'organizzazione.
5. La casella aperta dalla numerazione del 1990 [2] risulta ora occupata. La coppia CB1 e CB2 è quella che compare in qualunque descrizione successiva del sistema endocannabinoide, insieme alle molecole che vi si legano.
6. La farmacologia del sistema endocannabinoide, da questo momento, lavora su due bersagli da misurare separatamente. Una sostanza in esame non si confronta più con un recettore generico: si confronta con il primo, con il secondo, oppure con entrambi.
7. Il 1993 è anche l'anno in cui la parola sistema comincia a essere sostenuta dai fatti pubblicati, invece di essere una comodità di scrittura. Due recettori descritti, un ligando interno descritto, un'unica famiglia di forme chimiche.

1995: il secondo ligando e il nome che resta

1. Nel 1995 Sugiura e colleghi riportano il 2-arachidonoilglicerolo come possibile ligando endogeno del recettore per cannabinoidi nel cervello [5]. È la seconda molecola interna della cronologia, abbreviata di solito in 2-AG.
2. Nello stesso anno Mechoulam e colleghi riportano un composto dello stesso tipo [6]. Due gruppi, due pubblicazioni, la stessa classe chimica: il 1995 arriva con una conferma incorporata.
3. Il 2-AG nasce da acido arachidonico, come l'anandamide, ma con un partner chimico diverso [5][6]. Stessa materia prima, montaggio differente: due molecole vicine, non due nomi per la stessa cosa.
4. Alla fine del 1995 l'elenco dei pezzi è compilato su quattro righe: due recettori, due ligandi che l'organismo produce. Insieme, danno una ragione plausibile per parlare di una rete interna, indipendente dal fatto che esista una pianta capace di somigliarle.
5. Il significato della parola endocannabinoide, alla lettera, è cannabinoide che viene dall'interno. Anandamide e 2-AG sono definiti dalla somiglianza di forma con il composto isolato dalla pianta [1], non dalla loro origine. Per questo la rete interna finisce per portare il nome del vegetale che l'ha fatta trovare.
6. Il vocabolario funziona come un registro fossile e conserva l'ordine dei ritrovamenti: composto vegetale 1964, recettore 1990, primo ligando endogeno 1992, secondo recettore 1993, secondo ligando 1995. Chi legge i nomi legge la sequenza.
7. Il lessico degli estratti è più giovane di tutto questo. Parole come terpeni descrivono che cosa si misura in un materiale vegetale e con quali metodi, e non compaiono in nessuna delle cinque date che compongono la cronologia.