Il recettore CB2: dal 1993 al beta-cariofillene

Prima il cervello, poi il tessuto immunitario

Il numero nella sigla registra un ordine di scoperta, non una gerarchia. CB2 è uno dei due recettori cannabinoidi principali: CB1 è stato descritto per primo, CB2 per secondo, e da lì arrivano i due nomi. La ricerca sui cannabinoidi era partita dal cervello. Per un certo tempo, quindi, il resoconto della segnalazione cannabinoide coincideva quasi del tutto con il sistema nervoso centrale, semplicemente perché le prime descrizioni poggiavano su tessuto del sistema nervoso centrale.

Il 1993 sposta il quadro. Il lavoro di Munro del 1993 [1] riporta la caratterizzazione molecolare di un recettore periferico per i cannabinoidi, individuato in tessuto immunitario. Il titolo di quell'articolo funziona da riassunto di se stesso [1]. Con quella pubblicazione il sistema endocannabinoide, cioè la rete di recettori e di molecole di segnalazione con cui si descrive l'interazione fra cannabinoidi e organismo, arriva ad avere due recettori invece di uno.

Vale la pena dirlo in modo esplicito, perché la sequenza storica spiega molte formulazioni ancora in circolazione: prima si è studiato il cervello, poi il resto. Le descrizioni della segnalazione cannabinoide anteriori al 1993 non erano sbagliate nel loro perimetro, erano descrizioni costruite su un tessuto solo. Dopo il 1993 quel perimetro si allarga, e la parola periferico entra nel vocabolario di base del campo [1].

Cambia infatti l'ampiezza del discorso. Da quell'anno, una descrizione completa della segnalazione cannabinoide deve comprendere tessuti che non stanno nel cervello. Non è un dettaglio marginale: è la ragione per cui CB1 e CB2 hanno finito per avere ciascuno una letteratura propria, domande aperte proprie e un vocabolario proprio [1].

La mappa, in due righe. CB1 sul cervello e sul sistema nervoso; CB2 sulle cellule immunitarie e sui tessuti periferici, con una presenza più bassa nel sistema nervoso centrale [1]. Indirizzi diversi, bibliografie diverse. Chi passa da un articolo su CB1 a uno su CB2 trova spesso tessuti diversi, modelli sperimentali diversi e parole diverse, pur restando all'interno dello stesso sistema di segnalazione. E il punto fisso rimane la data: il secondo recettore entra in scena nel 1993, dal tessuto immunitario [1].

Un indirizzo che si muove con le cellule

La domanda che arriva più spesso riguarda la collocazione: in quale parte del corpo si colloca CB2. La fonte del 1993 [1] risponde in modo abbastanza asciutto, cellule immunitarie e tessuti periferici in primo piano, presenza nel sistema nervoso centrale più bassa. Non un tessuto solo, quindi, ma una distribuzione con un peso maggiore fuori dal cervello. Il 1993 resta il riferimento per questa riga [1].

C'è un dettaglio che rende la risposta meno statica di quanto sembri. Le cellule immunitarie circolano. Una collocazione descritta a partire da esse non è fissa come quella di un organo: si sposta con le cellule che portano il recettore. È un punto piccolo, e cambia il modo di leggere la frase.

Nel modello corrente il recettore è un punto di aggancio. Le molecole di segnalazione prodotte dall'organismo, cioè gli endocannabinoidi nel significato letterale del termine, sono soprattutto due: anandamide e 2-AG. Vengono discusse in relazione a entrambi i recettori, non a uno solo, ed è per questo che compaiono sia nelle pagine su CB1 sia in quelle su CB2. Quando si parla di sistema cannabinoide endogeno o di sistema endocannabinoide umano, il riferimento è a questa combinazione: recettori più molecole che li agganciano.

Una precisazione utile su come leggere una mappa di questo tipo. Dire presenza più bassa nel sistema nervoso centrale non equivale a dire assenza: la fonte descrive una distribuzione con un baricentro, non un confine netto [1]. E dire cellule immunitarie non indica una singola sede anatomica, perché quelle cellule fanno parte di un traffico continuo. Per questo, nelle schede su CB2, la collocazione si scrive come descrizione della fonte e non come coordinata.

Il resto della differenza fra i due recettori nasce proprio dall'indirizzo. Un recettore concentrato su cellule immunitarie e tessuti periferici viene studiato in preparati diversi, con domande diverse, e la letteratura che ne deriva ha un aspetto diverso [1]. Non sono due versioni della stessa pagina: sono due schede separate, con vocabolari che si sovrappongono solo in parte.

Le quattro parole che ricorrono nei saggi

Chi apre un articolo su CB2 incontra quasi subito un vocabolario ristretto. Nei lavori su questo recettore tornano quattro termini chiave, e il primo è agonista. Il campo è pieno di frasi corrette che, staccate dal loro saggio, diventano imprecise. Intorno a quella parola si costruiscono proprio le formulazioni che poi finiscono citate altrove, spesso senza la cornice che le rendeva esatte.

La selettività è il secondo concetto da tenere fermo. Indica la preferenza di una molecola per un recettore rispetto a un altro, per esempio CB2 rispetto a CB1. Non è una qualità assoluta della molecola: è una misura ottenuta in un sistema. Quando un articolo riporta un agonista selettivo di CB2, quel risultato appartiene a un sistema sperimentale definito, con le sue cellule, i suoi parametri e i suoi limiti.

Un esempio di lettura sbagliata è facile da immaginare. Una molecola descritta come selettiva su CB2 in un saggio diventa, poche citazioni più tardi, una molecola con un ruolo attribuito nell'organismo. Fra le due frasi c'è un salto che la fonte non autorizza: il legame selettivo osservato in laboratorio è un'affermazione su un'interazione molecolare, e resta lì.

Serve anche sapere in che contesto nascono i dati. Il lavoro su CB2 è in larga parte preclinico: colture cellulari e modelli di laboratorio. CB2 compare con costanza nella letteratura sui cannabinoidi, e leggerlo con attenzione è un'abilità pratica, non un esercizio accademico. Le parole da riconoscere, messe in fila:

• Agonista: il termine di apertura del vocabolario, il primo dei quattro che ricorrono nei lavori su CB2.
• Selettività: preferenza per un recettore rispetto a un altro, per esempio CB2 rispetto a CB1.
• Agonista selettivo di CB2: formula che riporta un risultato ottenuto in un sistema sperimentale definito, non una proprietà generale della molecola.
• Punto di aggancio: il modo in cui il modello descrive il recettore, con le molecole di segnalazione che vi si legano.
• Contesto preclinico: colture cellulari e modelli di laboratorio, cioè la sede della maggior parte dei dati disponibili.

Il 2008, un terpene e l'etichetta applicata

Nel 2008 il lavoro di Gertsch [2] aggiunge una riga inattesa al quadro: il beta-cariofillene mostra un legame selettivo su CB2, e al composto viene applicata l'etichetta di cannabinoide alimentare. Entrambe le parole di quell'etichetta hanno una funzione [2]. Alimentare, perché il composto si incontra nella dieta. Cannabinoide, perché il riferimento è al recettore, non alla pianta di provenienza.

Il punto interessante sta nella classe chimica. Il beta-cariofillene appartiene ai terpeni, non ai cannabinoidi classici, e l'implicazione riportata è che l'attività su CB2 non sia esclusiva di una sola classe di molecole [2]. Gli autori accompagnano il risultato con una cautela esplicita: la storia ha dei limiti, e l'esattezza serve [2]. Il legame selettivo su CB2 descritto in un contesto di ricerca è un'affermazione su un'interazione molecolare, e non va allargato oltre.

Una precisazione sulla parola terpeni, dato che circola molto. Indica una classe di composti, non un'attività: il beta-cariofillene è un terpene, e il dato del 2008 riguarda quel composto specifico in quel saggio specifico [2]. Chi legge quel lavoro come una porta aperta su qualunque aroma legge più di quanto c'è scritto [2].

Oltre la descrizione delle fonti, la faccenda resta aperta, e dirlo è semplicemente la lettura corretta dello stato del campo. Cibdol lavora sui cannabinoidi dal 2014, e nelle schede di questo tipo vale lo stesso criterio delle etichette e dei certificati di analisi per lotto: si riporta il dato, si nomina la fonte, si smette. Le righe che si possono mettere per iscritto oggi sono poche e chiare:

• Caratterizzazione: 1993, in tessuto immunitario [1].
• Collocazione secondo la fonte: cellule immunitarie e tessuti periferici, con presenza più bassa nel sistema nervoso centrale [1].
• Molecole di segnalazione endogene citate accanto a entrambi i recettori: anandamide e 2-AG.
• 2008: legame selettivo su CB2 per un terpene, il beta-cariofillene, con l'etichetta di cannabinoide alimentare [2].
• Contesto dei dati: in prevalenza colture cellulari e modelli di laboratorio.
• Tutto il resto: non stabilito, e va scritto così.