Quando sono stati scoperti i cinque cannabinoidi principali

Cannabinoide, in questa pagina, significa una molecola della canapa con una struttura chimica identificata e descritta in una pubblicazione. Cinque nomi tornano in quasi ogni elenco: cannabinolo, cannabidiolo, tetraidrocannabinolo, cannabigerolo e cannabicromene. Le loro date di ingresso nella letteratura non stanno tutte insieme.

Cinque molecole con cinque date, non una scoperta unica

Le date, in ordine: il cannabinolo nel 1899 [1], la struttura del cannabidiolo nel 1940 [2], il tetraidrocannabinolo nel 1964 [3], il cannabigerolo caratterizzato nello stesso programma di ricerca degli anni Sessanta [3], il cannabicromene nel 1966 [4]. Una sesta riga chiude il quadro e non aggiunge molecole all'elenco: nel 1990 viene clonato e fatto esprimere in modo funzionale il primo recettore per i cannabinoidi [5]. Quel recettore oggi si chiama CB1 [5].

Il 1899 è più lontano di quanto sembri, se lo si legge accanto a un'etichetta di oggi. Il lavoro di Wood, Spivey ed Easterfield [1] compare quattro anni prima del primo volo a motore dei fratelli Wright. Il cannabinolo è il primo cannabinoide isolato di cui esista un resoconto pubblicato. All'epoca non c'era un campo di studi da cui partire, e nemmeno un nome collettivo per le molecole che si stavano cercando.

C'è poi un punto da chiarire subito, perché regge tutto il resto. Scoperta, in chimica dei prodotti naturali, non è un momento unico. Isolare un composto da una miscela è un risultato. Determinarne la struttura, cioè stabilire come sono legati fra loro gli atomi, è un risultato diverso, e spesso arriva molto dopo. Descriverne una sintesi, anche solo parziale, è un terzo passaggio. Chi cerca un anno solo per ciascuna molecola finisce per attribuire a un articolo più di quanto contenga.

Il caso del tetraidrocannabinolo è l'unico in cui i tre livelli stanno nella stessa pagina: isolamento, struttura e sintesi parziale sono descritti insieme nel lavoro del 1964 [3]. Per il cannabidiolo la sequenza è più frammentata, e la pubblicazione del 1940 riporta la struttura del composto [2]. Struttura, quindi. Non prima osservazione, non prima estrazione.

Guardati tutti insieme, i cinque nomi sembrano un insieme ordinato, quasi una tavola compilata da qualcuno. Nella letteratura non nascono così. Due voci portano firme diverse e anni distanti, il 1899 [1] e il 1940 [2]. Le altre tre escono dallo stesso sforzo di ricerca, negli anni Sessanta, con gli stessi due autori sulle pubblicazioni chiave [3] [4]. È un dettaglio che spiega parecchio del ritmo generale: quando gli strumenti giusti entrano in un laboratorio, il numero di molecole caratterizzate sale in fretta.

Il 1990 sta in questa cronologia per un motivo di natura diversa. Non porta un composto nuovo: apre la parte biologica della vicenda, quella dei recettori, delle molecole prodotte dall'organismo e degli enzimi che le formano e le smontano. Da lì nasce l'espressione sistema endocannabinoide, che è più giovane di ogni molecola citata in questo elenco [5]. Un modo semplice di rispondere alla domanda, allora, è tenere separate le due colonne: prima le molecole, con i loro anni, poi la biologia, con il suo.

Gli strumenti spiegano il calendario

Il calendario di queste cinque molecole si capisce meglio guardando che cosa c'era sul banco di laboratorio. Nel 1899 la strumentazione disponibile rende conto sia del risultato sia dei suoi limiti: si poteva separare una frazione, purificarla, descriverla e dichiarare di averla isolata, ma leggere direttamente la disposizione degli atomi di una molecola complessa era un'altra faccenda [1]. Il resoconto arriva fin dove arrivano i mezzi, e si fermano lì.

Entro gli anni Trenta i metodi erano cambiati in modo considerevole. La pubblicazione del 1940 sul cannabidiolo appartiene a quella fase, e la formulazione che usa, struttura del composto, è esattamente ciò che quegli anni permettevano di stabilire [2].

Il salto vero arriva dagli anni Cinquanta, con due tecniche che oggi sembrano ordinarie. La cromatografia su strato sottile e la gascromatografia separano i componenti di una miscela facendoli viaggiare a velocità diverse attraverso un materiale di supporto. Il guadagno non è di eleganza, è di tempo: una separazione che richiedeva settimane si ottiene in ore. Cambia quindi quante cose un gruppo di ricerca riesce a guardare nel corso di un anno, e cambia anche quanto materiale vegetale serve per iniziare.

Nello stesso periodo entrano in scena la risonanza magnetica nucleare e la spettrometria di massa. La prima legge il modo in cui i nuclei atomici rispondono a un campo magnetico, la seconda pesa i frammenti in cui una molecola si rompe. Con entrambe, l'informazione strutturale si ricava direttamente da campioni piccoli. La domanda su come sono disposti gli atomi smette di richiedere quantità di sostanza pura che quasi nessuno aveva a disposizione.

Il risultato si legge nel conteggio: tre dei cinque cannabinoidi principali vengono caratterizzati nell'arco di un solo decennio [4]. Gli anni precedenti al 1964 non erano però tempo vuoto. Il materiale, i metodi e le domande si stavano accumulando, e la letteratura del 1899 e del 1940 è la base su cui il resto poggia [1] [2].

Sull'altro versante, quello biologico, gli strumenti arrivano molto più tardi. Clonare un gene, cioè isolarne la sequenza e inserirla in un sistema che la usi, ed esprimerlo in modo funzionale, cioè ottenere una proteina che lavori davvero, diventa procedura di routine solo negli anni Ottanta. Prima la domanda si poteva porre, non si poteva risolvere. Da qui lo spazio bianco fra il 1966 e il 1990.

Ne viene un ordine che vale la pena tenere a mente quando si leggono queste voci: nella storia dei cannabinoidi la chimica viene prima e la biologia dopo [5]. Le strutture dicono che cosa è un composto. Il recettore dice dove agisce, e quella parte del racconto comincia nel 1990, dopo che le molecole erano nella letteratura da decenni.

Le due date che aprono il registro

Wood, Spivey ed Easterfield mettono a verbale il cannabinolo

Il resoconto del 1899 porta tre firme e riguarda un composto che gli autori chiamano cannabinolo [1]. È il primo cannabinoide isolato di cui resti una pubblicazione, e questa condizione è facile da sottovalutare: non esisteva un elenco a cui aggiungere una riga, esisteva una pianta e una frazione che si riusciva a separare dal resto.

Nel modo di lavorare di quei chimici c'è un'abitudine che regge ancora bene. Si dichiara che cosa si è isolato. Si indica da dove viene il materiale. Si segna il punto in cui le prove si fermano, senza spingere l'interpretazione oltre. Il nome cannabinolo, in quel testo, identifica un composto ottenuto e descritto, non una funzione ipotizzata dentro un organismo.

Il 1899 non chiude nulla, e non pretende di farlo. La struttura completa delle molecole della canapa resta un lavoro per altri decenni, con altri strumenti. Chi cita quest'articolo per sostenere qualcosa sui recettori sta usando una fonte per una domanda che nel 1899 nessuno poteva formulare in quei termini [1] [5]. Il primo posto in una cronologia è una posizione, non una prova di tutto ciò che verrà dopo.

La struttura del cannabidiolo secondo Adams, Hunt e Clark

Nel 1940 Adams, Hunt e Clark riportano la struttura del cannabidiolo, un prodotto isolato da estratto di canapa [2]. La riga è breve e conviene leggerla come è scritta: il composto e la sua struttura risultano pubblicati in quell'anno, in una rivista di chimica, dentro una fase in cui i metodi erano già cambiati rispetto a inizio secolo.

Fra quella pagina e la comparsa del nome cannabidiolo sulle confezioni al banco passa quasi tutta la storia recente della canapa. Il punto interessante è che l'interesse arrivato dopo non modifica di una virgola la chimica del 1940. La molecola descritta lì è la stessa molecola che i laboratori misurano oggi lotto per lotto, e l'articolo non diventa più o meno solido a seconda di quanto se ne parli.

Quel testo, del resto, non risponde ad altre domande. Non descrive un recettore, perché nel 1940 nessun recettore per i cannabinoidi era stato clonato [5]. Non parla di composti prodotti dall'organismo. Non contiene una farmacologia. Riporta una struttura, che nel 1940 era già un risultato notevole, e si ferma dove finiscono i dati.

Dal costituente attivo al recettore clonato

Gaoni e Mechoulam: 1964, 1966 e un unico programma

Il 1964 è la data più citata di tutta la serie. Gaoni e Mechoulam descrivono isolamento, struttura e sintesi parziale di un costituente attivo dell'hashish, il tetraidrocannabinolo, nello stesso articolo [3]. Tre livelli in una pubblicazione: è raro, e spiega perché quel riferimento compaia praticamente in ogni rassegna sul tema.

Dallo stesso programma di ricerca esce, negli anni Sessanta, anche la caratterizzazione del cannabigerolo [3]. Nel 1966 i due autori pubblicano il cannabicromene, descritto come nuovo principio attivo dell'hashish [4]. Sono le parole di quelle pagine, non un'interpretazione aggiunta dopo.

Il conteggio finale è netto: tre dei cinque cannabinoidi principali arrivano da un unico sforzo di ricerca, concentrato in un decennio [4]. Non è fortuna. È quello che succede quando cromatografia, risonanza magnetica nucleare e spettrometria di massa entrano insieme nella stessa stanza e un gruppo decide di applicarle in modo sistematico a una pianta di cui la chimica era ancora in gran parte da mettere in ordine.

Il recettore clonato nel 1990 e il vocabolario che ne segue

Nel 1990 Matsuda e colleghi pubblicano la struttura di un recettore per i cannabinoidi e l'espressione funzionale della sequenza clonata [5]. È il punto in cui la biologia entra nel registro. Il recettore descritto in quel lavoro oggi porta la sigla CB1 [5].

Quello che segue quel 1990 riempie la maggior parte della letteratura successiva: mappatura dei recettori nei tessuti, ricerca dei composti prodotti dall'organismo, identificazione degli enzimi che li formano e li degradano, farmacologia. L'insieme di queste voci è ciò che oggi si chiama sistema endocannabinoide, e l'aggettivo endocannabinoide indica appunto l'origine interna di quelle molecole, non un ingrediente aggiunto. Vale la pena essere precisi sullo stato del campo: il recettore centrale è stato descritto per la prima volta nel 1990 e la mappa si sta ancora completando [5].

Attorno a questa cronologia ne vive un'altra, fatta di parole più recenti. Le indicazioni che compaiono sui banchi e sulle etichette, come estrazione CO2, appartengono ai metodi di produzione. La dicitura CBD spettro completo riguarda il profilo dichiarato di un estratto. I terpeni sono un gruppo di composti aromatici della pianta, distinto dai cannabinoidi di cui parlano queste cinque pubblicazioni. Formati come le capsule CBD, poi, sono una scelta di confezionamento e non hanno posto in un registro che va dal 1899 al 1990.

Il lavoro sui cannabinoidi che Cibdol svolge dal 2014, e che si legge nei certificati di analisi per lotto, si colloca nel tratto più recente di questa linea temporale, non alla sua origine. Ed è forse la cosa più utile che una scheda del genere possa lasciare: datare le affermazioni, nominare le pubblicazioni, non arrotondare mai verso la certezza.