2-AG (2-arachidonoilglicerolo): il secondo endocannabinoide principale

Ore 22, una pagina aperta sul sistema endocannabinoide. Prima riga: anandamide, nome lungo, anno accanto. Seconda riga: 2-AG, quattro caratteri e un rimando bibliografico. Nient'altro. Chi legge si ferma lì e va a cercare la sigla da qualche altra parte.

La seconda riga di quell'elenco

Il nome lungo, smontato pezzo per pezzo

Il nome per esteso è 2-arachidonoilglicerolo. Dentro ci sono due cose: l'acido arachidonico, presente in una sola molecola, e il glicerolo, che fa da scheletro. Il legame fra i due è un estere, quindi la collocazione chimica è quella degli esteri del glicerolo, i monogliceridi. Un acido grasso, un supporto e un legame: la struttura si descrive in una riga.

Il numero indica una posizione

L'acido arachidonico non è attaccato a caso. Occupa la posizione centrale dello scheletro del glicerolo, e quella posizione centrale, nella numerazione, è la due. Da lì arriva il 2 della sigla: non una quantità, non un ordine di scoperta, una coordinata sulla molecola. Nelle descrizioni del sistema cannabinoide endogeno la voce ha uno stato preciso: secondo endocannabinoide principale, accanto all'anandamide, e il più presente dei due quando si misura la concentrazione nei tessuti dell'organismo.

Il 1995 e le due strade che portano allo stesso composto

L'anandamide era stata descritta nel 1992. A metà degli anni novanta la domanda successiva era facile da formulare: se esiste una molecola prodotta dall'organismo che si lega a quei recettori, ne esistono altre? Due gruppi di ricerca sono partiti da materiali diversi per rispondere. Nello stesso anno, il 1995, sono arrivati alla stessa molecola. Il tipo di lavoro era quello dei primi passi in un campo nuovo: misure fatte con cura, prima di qualunque interpretazione.

Dal tessuto digestivo al tessuto nervoso

Mechoulam e colleghi hanno isolato un 2-monogliceride endogeno dal tessuto intestinale e ne hanno descritto il legame ai recettori dei cannabinoidi, in una pubblicazione del 1995 [1]. La seconda strada passava dal tessuto nervoso: Sugiura e colleghi, nello stesso anno, hanno individuato il 2-arachidonoilglicerolo nel cervello e lo hanno proposto come possibile ligando endogeno dei recettori dei cannabinoidi [2]. Due tessuti, un composto, un anno solo. Da allora la sigla compare praticamente sempre nelle descrizioni serie di questo sistema di segnalazione.

Il confronto con l'anandamide, e perché è la parte utile

Le due molecole viaggiano insieme in quasi tutte le pagine dedicate al sistema endocannabinoide umano, e il dettaglio che serve davvero è appunto il confronto. Endocannabinoide significa, alla lettera, cannabinoide interno: una molecola che il corpo costruisce da sé, a partire da mattoni di acidi grassi, e non una sostanza che arriva dall'esterno. Su questo 2-AG e anandamide stanno nella stessa colonna. Si separano sulle quantità: nei tessuti le concentrazioni di 2-AG risultano più alte di quelle dell'anandamide.

Una differenza di scala che cambia il lavoro in laboratorio

Quella differenza non è una nota a piè di pagina. Una molecola presente in quantità più alte si presta a essere quantificata, e per questo il 2-AG ha attirato molto lavoro di misura: campioni, tessuti, metodi di dosaggio. L'altra metà della coppia resta più difficile da seguire, perché parte da concentrazioni più ridotte. Quando si affronta la farmacologia del sistema endocannabinoide, questa asimmetria spiega perché certe tabelle sono piene di numeri e altre molto meno.

CB1 e CB2: attivazione completa, non parziale

I due recettori principali dei cannabinoidi si chiamano CB1 e CB2. Sul profilo del 2-AG la voce è netta: agonista pieno su entrambi, quindi attivazione completa e non parziale. È la caratteristica che, nella letteratura su questo sistema, rende la molecola un punto di riferimento: quando si descrive come si comportano altri composti sugli stessi bersagli, compresi i cannabinoidi di origine vegetale, il confronto parte spesso da qui. Del resto entrambe le pubblicazioni del 1995 avevano messo il legame ai recettori al centro del lavoro [1][2].

L'enzima che la porta fuori scena

Una molecola di segnalazione va anche eliminata, e per il 2-AG l'enzima principale è la monoacilglicerolo lipasi. La cosa torna con la chimica: un estere sul glicerolo si presta all'idrolisi, e la lipasi fa esattamente quel lavoro. Il risultato è che quattro voci della scheda risultano ben documentate: identità, struttura, distribuzione nei tessuti e via di eliminazione. Altre restano aperte, e le pagine oneste lo scrivono.

Due vocabolari che finiscono spesso mescolati

2-AG non è un cannabinoide vegetale. Gli endocannabinoidi, 2-AG e anandamide, nascono dentro l'organismo dai mattoni degli acidi grassi; i cannabinoidi vegetali e i terpeni appartengono alla pianta e a un'altra scheda. Da qui una conseguenza concreta: questa molecola non è un ingrediente e non compare fra i componenti di un estratto di canapa. Nel catalogo Cibdol, al lavoro sui cannabinoidi dal 2014, le sigle dichiarate sono altre, e affermazioni che corrono più avanti dei dati su questa molecola le abbiamo viste circolare più di una volta.

• 2-AG: molecola endogena, non una riga di una lista degli ingredienti.
• Endocannabinoidi: 2-AG e anandamide, costruiti dall'organismo a partire da acidi grassi.
• Cannabinoidi vegetali e terpeni: componenti della pianta, misurati sull'estratto e non nel corpo.
• Un olio CBD a spettro completo o delle capsule CBD dichiarano in etichetta cannabinoidi, mai 2-AG.
• Sistema endocannabinoide: recettori, molecole endogene ed enzimi; il 2-AG è una di quelle molecole, non il sistema intero.

Sei punti fermi su 2-AG

1. Il nome: 2-arachidonoilglicerolo, una molecola di acido arachidonico legata allo scheletro del glicerolo con un legame di tipo estere.
2. La sigla: il 2 indica la posizione centrale del glicerolo, quella occupata dall'acido grasso, e nulla di più.
3. La descrizione: 1995, due pubblicazioni distinte, una a partire dal tessuto intestinale [1] e una a partire dal cervello [2].
4. La coppia: secondo endocannabinoide principale accanto all'anandamide, con concentrazioni nei tessuti più alte rispetto a quest'ultima.
5. I recettori: agonista pieno su CB1 e CB2, quindi attivazione completa dei due recettori principali dei cannabinoidi.
6. L'eliminazione: monoacilglicerolo lipasi come enzima principale, cosa coerente con la classe chimica degli esteri del glicerolo.