Tolérance au CBD : ce que la recherche humaine a consigné

Deux molécules, deux dossiers de preuves

Deux molécules, deux dossiers qui ne se recouvrent pas. Quand la pharmacologie parle de tolérance, elle décrit toujours la même situation : une quantité identique, reprise dans le temps, s'accompagne d'une réponse mesurée plus faible qu'au départ.

Le récepteur CB1 est le premier repère de ce vocabulaire. Dans la recherche menée chez l'humain, c'est le site auquel sont rattachés les profils de tolérance décrits pour le cannabis, et c'est aussi là que commence, par convention, la pharmacologie des cannabinoïdes. Le système endocannabinoïde est plus large que ce seul récepteur : récepteurs CB1 et CB2, endocannabinoïdes produits par l'organisme, enzymes qui les dégradent. Pour la tolérance, CB1 reste la première case à remplir.

Le THC occupe la place du cas de référence. La synthèse de pharmacocinétique humaine publiée par Huestis en 2007 [1] consigne un profil documenté chez des personnes, avec ses paramètres nommés. D'où l'intérêt du contraste : mis côte à côte, ce dossier montre de quoi est composé un profil de tolérance réellement caractérisé [1].

Une colonne remplie ne remplit pas la suivante. Le THC apporte un profil chiffré chez l'humain [1], le cannabidiol un profil de liaison distinct, et ces deux lignes se lisent séparément [2].

La séquence décrite du côté du THC

La route est courte à énoncer. Activation directe et soutenue du récepteur CB1, puis perte de récepteurs : voilà par quoi la tolérance est expliquée dans ce cas précis. Millar et ses coauteurs, en 2018 [2], reprennent cette séquence avant d'aborder le cannabidiol.

Le mot qui porte tout, dans leur formulation, c'est « automatique ». Le report de ce mécanisme d'une molécule à l'autre ne l'est pas [2]. Un mécanisme établi pour une molécule reste attaché aux conditions dans lesquelles il a été observé : le même récepteur, le même mode de liaison, la même activation entretenue.

D'où un examen séparé pour chacune. Les preuves disponibles ne sont pas les mêmes, les protocoles publiés ne mesurent pas la même chose, et les critères retenus au bout de chaque étude diffèrent. Deux questions voisines, deux séries de textes.

Un point de formulation mérite attention. La revue de 2018 ne conclut pas à une absence de tolérance : elle décrit un mécanisme rattaché au THC et signale que son report n'est pas acquis [2]. Entre « décrit ailleurs » et « décrit ici », il y a une place vide, et cette place se lit telle quelle.

Le cannabidiol et le site de liaison principal

Le profil de liaison du cannabidiol ne se superpose pas à celui du THC. Ce n'est pas une nuance de degré, c'est une différence de description : le cannabidiol n'est pas rangé parmi les agonistes orthostériques classiques du récepteur CB1, autrement dit il n'occupe pas le site de liaison principal de ce récepteur pour l'activer à la manière du THC.

Deux mots à poser. Orthostérique désigne le site de liaison principal d'un récepteur, celui qui sert de référence quand une activation est décrite. Agoniste désigne une molécule qui, en s'y fixant, déclenche cette activation. Le THC se décrit dans ce cadre. Le cannabidiol, non.

Cette différence explique pourquoi le raisonnement ne se déplace pas d'une molécule à l'autre. La tolérance du THC s'explique par une activation directe et entretenue de CB1, suivie d'une perte de récepteurs. Retirer la première étape laisse la seconde sans point d'appui, et c'est bien ce que signale la revue de 2018 en indiquant que le transfert du mécanisme n'a rien d'automatique [2].

Reste le vocabulaire qui entoure la question. Récepteurs CB1 et CB2, endocannabinoïdes, enzymes de dégradation : le système endocannabinoïde se décrit par des composants nommés, pas par une réponse globale. Nommer un récepteur, c'est situer une molécule sur une carte. Ce n'est pas prédire ce qui se passe au bout de plusieurs semaines de prises répétées, et aucune des deux publications citées ne franchit ce pas.

Deux questions voisines, donc, avec deux régimes de preuves. D'un côté, un profil de tolérance documenté chez l'humain pour le THC [1]. De l'autre, des mesures d'exposition humaine pour le cannabidiol, réunies en 2018 [2], utiles pour décrire un passage dans le sang et muettes sur la tolérance. La deuxième colonne ne se remplit pas avec le contenu de la première.

La revue systématique de 2018, poste par poste

Cette revue a un objet précis : ce que devient le cannabidiol chez l'humain une fois administré. La voie d'administration y apparaît comme la variable qui pèse sur les concentrations plasmatiques relevées, accompagnée d'estimations de demi-vie et de clairance, et d'un écart large d'une étude à la suivante [2].

Le format compte donc pour l'exposition, pas pour la question posée. Des gélules de CBD avalées, une huile gardée en bouche, une huile de CBG : chaque présentation engage une voie d'entrée différente, et c'est cette voie que la revue de 2018 place au centre de ses relevés [2].

Le certificat d'analyse d'un lot indique une composition, cannabinoïdes comptés. La trajectoire de la molécule dans l'organisme, elle, se lit dans les publications, et là, sur la ligne de la tolérance au cannabidiol, il n'y a pas de chiffre à recopier [2].