CBD et ibuprofène : une enzyme du foie en commun

Cytochrome P450 : une famille, pas une enzyme unique

Le foie fait le plus gros du travail. C'est là que se joue le métabolisme des deux molécules réunies dans cette question, et c'est là qu'apparaît un nom qui revient sans arrêt : le cytochrome P450. Ce nom ne désigne pas une enzyme précise. Il désigne une famille entière de protéines hépatiques, chacune repérée par un chiffre et une lettre, chacune chargée de son propre ensemble de substances.

L'ibuprofène occupe une place simple à situer dans cette famille. Sa clairance, c'est-à-dire son élimination de l'organisme, passe par une seule enzyme du foie : le cytochrome P450 2C9, écrit CYP2C9 dans la littérature. Une enzyme, un substrat. Le chiffre et la lettre ne sont pas décoratifs, ils désignent un membre identifié parmi des dizaines d'autres.

Le cannabidiol a fait l'objet du même genre d'inventaire. L'étude de Jiang de 2011 [1] a identifié les enzymes du cytochrome P450 responsables de son métabolisme. Le matériel de travail était constitué de microsomes hépatiques humains, c'est-à-dire des fractions de foie préparées pour un usage de laboratoire. Pas de volontaires, pas de prise avalée. Du tissu hépatique isolé, mis en présence de la molécule, et une liste d'enzymes au bout de la manipulation.

Ce que cette identification pose tient en peu de mots. Le cannabidiol est pris en charge par la même grande famille d'enzymes que beaucoup de substances courantes. Le constat est direct et n'a rien de spectaculaire. Il ne s'accompagne d'aucune ampleur chiffrée non plus : savoir quelle enzyme prend en charge une molécule ne renseigne pas sur les quantités en jeu chez une personne.

Un mot sur le vocabulaire, parce qu'il induit souvent en erreur. Une enzyme du cytochrome P450 ne se limite pas à une seule molécule, et une molécule ne dépend pas toujours d'une seule enzyme. Les deux cas de figure existent, et l'ibuprofène relève du premier : une voie unique, bien décrite.

De là part toute la discussion. Deux molécules, un même organe, une famille d'enzymes commune. À ce stade, rien ne s'oppose : la famille compte de nombreux membres, et deux substances peuvent très bien emprunter des membres différents sans jamais se croiser. La question ne prend forme que si la même enzyme figure dans les deux colonnes. C'est précisément ce point que la littérature a repris ensuite.

2019 : un inhibiteur nommé, des substrats listés

La revue de Brown de 2019 [2] change l'échelle. Son objet : les événements indésirables et les interactions possibles associés au cannabidiol, dans l'usage médical comme dans l'usage grand public. Le cannabidiol y est décrit comme un inhibiteur de plusieurs enzymes du cytochrome P450. Parmi elles, celle qui assure la clairance de l'ibuprofène.

Le mécanisme avancé dans cette revue [2] est une compétition pour la même enzyme de clairance. Deux substances se présentent devant la même porte, et le débit de cette porte est fini. De ce raisonnement découle un groupe signalé : les substrats des enzymes citées comme inhibées, pour lesquels une interaction devient théoriquement possible. L'ibuprofène est un substrat de l'enzyme évoquée plus haut.

• Le statut décrit : le cannabidiol comme inhibiteur de plusieurs enzymes du cytochrome P450 [2].
• L'enzyme concernée : celle qui assure à elle seule la clairance de l'ibuprofène.
• Le mécanisme avancé : une compétition pour cette même enzyme de clairance.
• Le groupe signalé : les substrats de ces enzymes, pour lesquels l'interaction reste théorique.
• Un second groupe : les substrats des autres enzymes du cytochrome P450 citées comme inhibées.
• La portée du signalement : des familles de substrats, sans produit ni format visé.

Le mot théorique fait tout le travail dans cette phrase. Il indique un mécanisme décrit sur le papier, appuyé sur une enzyme commune, sans mesure de l'association elle-même. Une revue de ce type rassemble ce qui a été publié et signale les endroits où deux voies se recoupent. Elle ne rapporte pas de relevé obtenu chez des volontaires ayant pris les deux substances ensemble.

Un détail compte dans la lecture de ce texte. Les groupes y sont nommés par leur enzyme, pas par leur rayon. Un substrat du cytochrome P450 2C9 le reste quelle que soit la boîte dans laquelle il se trouve, et la revue s'en tient à ce niveau de description. Aucune marque, aucun format, aucune quantité n'y est désigné.

Entre une enzyme identifiée et une association mesurée

Deux séries de données existent, et elles ne couvrent pas la même chose. D'un côté, les enzymes du cytochrome P450 qui métabolisent le cannabidiol ont été identifiées sur des microsomes hépatiques humains [1]. De l'autre, la revue de 2019 décrit le cannabidiol comme inhibiteur de plusieurs de ces mêmes enzymes et range leurs substrats dans un groupe d'interaction théorique [2]. Dans ce même corpus figure la revue de Iffland et Grotenhermen de 2017, consacrée à la sécurité du cannabidiol et aux observations recensées chez l'humain.

Ce qui n'existe pas, en revanche : une étude portant sur l'association du cannabidiol et de l'ibuprofène aux quantités présentes dans un complément alimentaire. La ligne est vide. Et une ligne vide ne se lit pas comme un feu vert, pas davantage comme un feu rouge. L'absence d'étude ne constitue pas une preuve d'innocuité, et affirmer qu'aucune interaction n'est possible ne s'appuie sur rien de publié.

• Identifié : les enzymes du cytochrome P450 qui métabolisent le cannabidiol, sur du tissu hépatique isolé [1].
• Décrit : le cannabidiol comme inhibiteur de plusieurs de ces enzymes [2].
• Signalé : les substrats de ces enzymes, dont l'ibuprofène, comme groupe d'interaction théorique [2].
• Recensé : la sécurité du cannabidiol chez l'humain, dans la revue de Iffland et Grotenhermen de 2017.
• Non publié : la mesure de cette association précise, aux quantités d'un complément alimentaire.

Un mot sur les registres, parce qu'ils se mélangent vite. Le système endocannabinoïde désigne un ensemble nommé : récepteurs CB1 et CB2, endocannabinoïdes, enzymes qui les dégradent. Les enzymes de clairance hépatique appartiennent à un autre chapitre. Les terpènes et l'extraction au CO2 supercritique relèvent, eux, de la composition d'un extrait. Trois vocabulaires, trois séries de documents, et aucun des trois ne répond à la place des deux autres.

Le dossier se résume donc à peu de choses. Une enzyme de clairance commune, un signalement théorique issu de la revue de 2019 [2], et une ligne restée vide. Reste une lecture qu'aucun texte général ne peut faire : celle d'une liste complète de ce qu'une personne prend par ailleurs, qui appartient à un échange avec un professionnel de santé.

Une retenue tenue depuis 2014

Complément alimentaire, un classement assumé

L'huile CBD 2.0 et les gélules CBD 2.0 se présentent comme des compléments alimentaires. Le classement est délibéré, ce n'est pas une pose de modestie. Il fixe une catégorie de produit, et il fixe du même coup ce qu'un descriptif décrit : un contenu, une composition, une teneur mesurée.

Cibdol travaille les cannabinoïdes depuis 2014, et sur un sujet comme celui-ci, la leçon tirée de ces années est la retenue. Le mécanisme décrit par la revue de 2019 [2] existe en tant que mécanisme : une enzyme partagée, une compétition possible. Il n'est pas chiffré pour l'association dont il est question ici, et cette catégorie de produit ne se déduit pas de la voie hépatique, ni l'inverse.

Un descriptif indique ce que contient une gélule de CBD. Il ne dispose pas de la liste de ce qu'une personne prend par ailleurs, et cette lecture ne se fait pas depuis un catalogue. C'est la limite du format, pas une prudence de façade.

Ce qui se vérifie sur un lot

Les opérations se font à Schijndel, selon un standard suisse, et l'entreprise est restée indépendante. Chaque lot est analysé. Le contenu se vérifie donc au lieu de se supposer : la teneur en cannabinoïdes, la liste des ingrédients, le profil du lot tel qu'il sort du laboratoire.

C'est là que porte l'exactitude de la marque, sur ce qu'il y a dans le flacon. Que le format soit une huile compte-gouttes, des gélules CBD ou une huile CBG, le certificat d'analyse indique la composition mesurée du lot, terpènes compris lorsqu'ils sont présents dans l'extrait.

Ce document ne dit rien du cytochrome P450 2C9, et ce n'est pas son objet. Il répond à une question, une seule : ce qui a été mis dans ce lot précis. Pour le reste, deux publications [1] [2] décrivent un organe, une famille d'enzymes et un mécanisme, et aucune des deux ne mesure l'association elle-même.