Voiko CBD:lle kehittyä toleranssi?

Voiko sama määrä CBD-öljyä tuottaa ajan myötä pienemmän vasteen?

Kysymys kuuluu farmakologian puolelle, ja siihen vastataan kirjatuilla mittauksilla. Toleranssi tarkoittaa tilannetta, jossa toistuva altistus siirtää vastekäyrää: sama määrä molekyyliä tuottaa myöhemmin pienemmän vasteen kuin ensimmäisillä kerroilla. Kannabinoidien kohdalla keskustelu alkaa käytännössä aina samasta paikasta, CB1-reseptorista. Se on kannabinoidifarmakologian lähtökohta, ja ihmisillä tehdyssä tutkimuksessa juuri tähän reseptoriin kytkeytyvät ne toleranssikuviot, joista aineistoa on julkaistu [1].

Siksi kysymys jakautuu kahtia. Ensin katsotaan, mistä molekyylistä toleranssikuvio on ihmisillä dokumentoitu. Sen jälkeen katsotaan, mitä samasta mekanismista on kirjattu kannabidiolin kohdalla. Nämä kaksi menevät helposti ristiin, mutta julkaistu aineisto käsittelee ne erillisinä: todistusaineisto, tutkimusasetelmat ja mitatut päätemuuttujat eroavat toisistaan [2]. Käytännössä tämä tarkoittaa, että toisen molekyylin mittaustulos ei ole toisen molekyylin mittaustulos, vaikka molemmat kuuluvat samaan ryhmänimeen. Kun aihe pilkotaan osiin, jäljelle jää viisi kohtaa, jotka voi lukea yksi kerrallaan.

• Toleranssi kirjauksena: toistuva altistus, sama määrä, pienempi vaste.
• CB1-reseptori kannabinoidifarmakologian lähtökohtana ja ihmisaineiston toleranssikuvioiden kiinnekohtana [1].
• THC vertailutapauksena, koska kuvio on ihmisillä dokumentoitu [1].
• Kannabidiolin reseptoriprofiili, joka ei ole THC:n profiili.
• Vuoden 2018 järjestelmällinen katsaus, joka kokosi ihmisillä mitatun altistuksen [2].

THC:n kohdalla kuvio on kirjattu ihmisillä

Huestisin vuonna 2007 julkaistu katsaus käsittelee kannabinoidien farmakokinetiikkaa ihmisellä, ja se toimii tässä keskustelussa vertailukohtana [1]. THC on se molekyyli, jonka kohdalla toleranssikuvio on ihmisaineistossa dokumentoitu, ja siitä syystä kysymys lähtee liikkeelle juuri sieltä. Vertailun arvo on käytännöllinen: se näyttää, mistä osista dokumentoitu toleranssiprofiili koostuu [1]. Yksi molekyyli, yksi kirjattu kuvio, yksi reseptori, johon kuvio on kytketty.

Mekanismi on kuvattu suoraviivaisesti. Pitkäkestoinen ja suora CB1-reseptorin aktivointi johtaa reseptorikatoon, eli reseptoreita on solukalvolla käytettävissä harvemmassa kuin ennen [2]. Tätä reittiä myöten THC:n toleranssi on kirjattu. Reitti on sidottu nimenomaan suoraan aktivointiin. Se edellyttää molekyyliä, joka asettuu reseptorin ensisijaiseen sitoutumiskohtaan ja pitää reseptoria päällä toistuvasti ja pitkään. Kun sitoutumiskohta on toistuvasti varattu, solu vastaa reseptorimäärän laskulla, ja sama altistus kohtaa aiempaa pienemmän reseptorijoukon.

Tämä on olennainen yksityiskohta, kun kysymys siirretään toiseen molekyyliin. Reitti ei ole yleinen sääntö kaikille kannabinoideille, vaan kuvaus siitä, mitä tapahtuu tietyllä sitoutumistavalla. Reitin siirtäminen toiselle molekyylille ei tapahdu automaattisesti [2]. Sen takia THC:n kohdalla kirjattu profiili luetaan tällä sivulla vertailuna, ei vastauksena.

Kannabidiolin reseptoriprofiili ei mene THC:n kanssa yksiin

Kannabidiolin reseptoriprofiili on eri kuin THC:n profiili. Kannabidiolia ei kuvata klassisena ortosteerisena CB1-agonistina, eli sitä ei kirjata molekyyliksi, joka täyttäisi ja aktivoisi reseptorin ensisijaisen sitoutumiskohdan THC:n tavalla. Sana ortosteerinen tarkoittaa juuri tuota ensisijaista kohtaa reseptorissa, sitä samaa paikkaa, jonka kautta suora aktivointi kirjataan. Ero on siis rakenteellinen, ja se koskee sitä, mihin kohtaan reseptoria molekyyli ylipäätään asettuu.

Tästä seuraa yksi asia. Koska THC:n toleranssireitti on sidottu suoraan ja jatkuvaan CB1-aktivointiin, reitin siirtämistä kannabidiolille ei tehdä oletuksena [2]. Kysymys jää siihen muotoon, jossa se on julkaistussa aineistossa: eri sitoutumisprofiili, eri mekanismikuvaus, ja erillinen kysymys siitä, mitä ihmisillä on mitattu.

Sanasto kannattaa pitää tässä kohdassa täsmällisenä. Kannabinoidit on ryhmänimi, ja yksittäisten molekyylien reseptoriprofiilit kirjataan erikseen molekyyli kerrallaan. Ryhmänimi ei siirrä yhden molekyylin kirjausta toiselle. Sama pätee toiseen suuntaan: se, mitä kannabidiolista on kirjattu, ei ole kirjaus THC:stä. Tämä on syy siihen, että kysymystä toleranssista ei ratkaista ryhmän tasolla vaan yhdisteen tasolla.

Vuoden 2018 katsaus kokosi altistuksen lukemat

Millarin ja kollegoiden vuonna 2018 julkaisema järjestelmällinen katsaus käsittelee kannabidiolin farmakokinetiikkaa ihmisellä [2]. Farmakokinetiikka tarkoittaa sitä, mitä elimistö tekee molekyylille: miten se imeytyy, miten se jakautuu ja miten se poistuu. Katsauksessa antoreitti on keskeinen muuttuja, koska antoreitti määrää plasmapitoisuudet. Samasta aineistosta on koottu myös puoliintumisajan ja puhdistuman arviot. Yksi kirjaus toistuu läpi katsauksen: tutkimusten välinen hajonta on suuri, eli julkaistut lukemat asettuvat laajalle alueelle sen mukaan, miten koe on rakennettu [2].

Näin luettuna katsaus on altistuksen kartta. Se kertoo, millaisia pitoisuuksia ihmisillä on mitattu ja millä ehdoilla, ja se kertoo myös, kuinka paljon lukemat heittelevät julkaisusta toiseen.

Altistuksen kuvaus ja toleranssin kuvaus ovat eri sarakkeita

Altistuksen kuvaaminen ei ole toleranssin kuvaamista [2]. Nämä ovat eri kysymyksiä, ja niitä käsitellään erikseen, koska todistusaineisto, tutkimusasetelmat ja päätemuuttujat eroavat toisistaan. Plasmapitoisuus on pitoisuuslukema tietyllä hetkellä. Toleranssikuvio taas on kirjaus siitä, miten vaste muuttuu toistuvan altistuksen myötä. Kaksi eri mittasuuretta, kaksi eri asetelmaa, kaksi eri kirjausta. Siksi vuoden 2018 katsaus vastaa antoreittiä ja pitoisuuksia koskevaan kysymykseen, ja jättää toleranssia koskevan kysymyksen omaan sarakkeeseensa.

Mitä tästä on kirjattuna, kohta kerrallaan

Aihe pysyy selkeänä, kun kirjaukset ja avoimet kohdat pidetään erillään. Kirjattua on se, mitä ihmisaineistossa on mitattu: THC:n toleranssikuvio [1] sekä kannabidiolin altistuslukemat antoreitin mukaan, puoliintumisajan ja puhdistuman arvioina ja suuren hajonnan kanssa [2]. Avoimena pysyy kysymys siitä, siirtyykö suoraan CB1-aktivointiin sidottu reitti molekyylille, jota ei kuvata klassisena ortosteerisena agonistina [2]. Auki oleva kysymys ei ole vastaus kumpaankaan suuntaan, vaan kirjaus siitä, mihin julkaistu aineisto tällä hetkellä ulottuu.

Tämän aiheen vierellä hakukenttään kirjoitetaan usein muitakin termejä. Kannabinoidit on ryhmänimi, jonka alla profiilit luetaan molekyyli kerrallaan, ja synteettinen kannabinoidi on oma nimikkeensä omalla aineistollaan. Terpeenit kuuluvat kasvin aromaattisten yhdisteiden nimilistaan, eivät kannabinoidien listaan, ja yksittäinen terpeeni kirjataan omalle sivulleen. CBD:n laillisuus tulee samassa yhteydessä vastaan säädöspuolen kysymyksenä, ja se luetaan säädösteksteistä eikä farmakokinetiikan lukemista. Alla samat kohdat tiiviinä luettelona.

• CB1-reseptori: kannabinoidifarmakologian lähtökohta ja ihmisaineiston toleranssikuvioiden kiinnekohta [1].
• THC: vertailutapaus, jonka kuvio on ihmisillä dokumentoitu [1].
• Reitti: pitkäkestoinen suora CB1-aktivointi ja sitä seuraava reseptorikato [2].
• Kannabidioli: reseptoriprofiili poikkeaa THC:stä, eikä sitä kuvata klassisena ortosteerisena CB1-agonistina.
• Mekanismin siirto: THC:n reittiä ei siirretä kannabidiolille oletuksena [2].
• Vuoden 2018 järjestelmällinen katsaus: antoreitti, plasmapitoisuudet, puoliintumisaika, puhdistuma ja suuri hajonta tutkimusten välillä [2].
• Erillinen käsittely: altistuksen kuvaus ja toleranssin kuvaus ovat eri asetelmia ja eri päätemuuttujia [2].