Endokannabinoidijärjestelmän löytyminen vuosiluku kerrallaan

Kasviyhdiste tuli ensin, kehon oma osa vasta perässä

1. Biologiassa järjestys kulkee yleensä toisin päin. Ensin kuvataan kehon oma reseptori tai oma välittäjäaine, ja vasta sen jälkeen katsotaan, mikä kasvista tai laboratoriosta puhdistettu molekyyli osuu samaan kohtaan. Kannabinoidien kohdalla mentiin nurin. Kasvista eristetty yhdiste oli kuvattuna atomi atomilta jo silloin, kun kehon puolelta ei ollut nimettynä yhtäkään osaa, ja tästä epäjärjestyksestä syntyi koko myöhempi sanasto.
2. Aikajanan alkupiste on Gaonin ja Mechoulamin vuonna 1964 julkaisema työ [1]. Siinä tehtiin kolme asiaa yhdellä kertaa: hasiksen aktiivisen aineosan eristys, sen rakenteen selvitys ja osittainen synteesi. Aineosan nimi on delta-9-tetrahydrokannabinoli, tutummin THC. Ennen tätä hasiksesta puhuttiin seoksena, tämän jälkeen yhdestä nimetystä molekyylistä.
3. Kolme sanaa on syytä avata erikseen. Eristys tarkoittaa, että yhdiste saatiin erilleen kaikesta muusta, mitä uutteessa on mukana. Rakenne tarkoittaa, että atomit ja niiden keskinäinen järjestys tunnetaan, eli molekyylin muoto on piirrettävissä paperille. Osittainen synteesi tarkoittaa, että sama molekyyli koottiin laboratoriossa toisesta yhdisteestä, joten sen saatavuus ei ollut enää yksin kasvin varassa. Kolme kirjattua tulosta, yksi julkaisu [1].
4. Ennen vuotta 1964 tutkimuksen kohde oli kasvi. Kasvimateriaalia, uutetta ja seosta, jonka koostumus jäi suurelta osin auki kirjoittamatta. Kysymykset koskivat siis kokonaisuutta, ja kokonaisuudelle on hankala esittää tarkkaa kemiallista kysymystä. Sen huomaa vanhoista kuvauksista, joissa aineen nimi oli käytännössä kasvin nimi.
5. Julkaisun jälkeen kohde oli molekyyli, jonka geometria oli tiedossa [1]. Kysymyksen muoto vaihtui samalla askeleella. Kasvia koskevasta kysymyksestä tuli mekaaninen kysymys: mihin tämä muoto koskettaa kehossa. Sellaiseen kysymykseen voi vastata vain nimeämällä kohteen, ei kuvailemalla uutetta.
6. Kohdetta ei ollut vielä nimetty, joten vastaus jäi odottamaan. Vastauksella on oma vuosilukunsa, 1990, ja siitä alkaa aikajanan toinen jakso. Siinä siirrytään kasvin puolelta kehon puolelle.
7. Sama järjestys selittää, miksi tämän aiheen sanasto tuntuu kummalliselta. Nimet annettiin siinä järjestyksessä, jossa asiat löydettiin, ei siinä järjestyksessä, jossa ne kehossa ovat. Kasvin nimi tuli ensin, ja kaikki muut nimet asettuivat sen ympärille.

Vuosi 1990: reseptori muuttuu päätelmästä kohteeksi

1. Matsuda ja kollegat raportoivat vuonna 1990 kannabinoidireseptorin rakenteen sekä kloonatun cDNA:n toiminnallisen ilmentämisen [2]. Purettuna arkikielelle: reseptorin geenistä tehtiin kopio, ja kopio saatiin toimimaan soluissa, joissa reseptoria ei luonnostaan ole. Tämä reseptori tunnetaan nykyään nimellä CB1.
2. Sana kloonaus kuulostaa tekniseltä yksityiskohdalta, mutta sen paino on suurempi kuin itse sanan [2]. Ennen vuotta 1990 reseptori oli päätelmä: jonkin täytyy olla se kohta, johon tunnettu muoto osuu. Vuoden 1990 jälkeen reseptori oli konkreettinen kohde.
3. Siirrettävyys on tässä koko juttu. Kun sama geenikopio on usean ryhmän käytössä, mittaukset tehdään samalta lähtökohdalta ja tulokset ovat verrattavissa keskenään. Päätelmää ei voi lähettää postissa toiseen laboratorioon, kloonattua cDNA:ta voi, ja juuri tämä ero avasi aiheen laajemmalle tutkijajoukolle.
4. Vuonna 1992 Devane ja kollegat eristivät aivoista yhdisteen, joka sitoutuu kannabinoidireseptoriin [3]. Yhdiste sai nimen anandamidi. Se on kehon oma molekyyli, ensimmäinen kirjattu tämän reseptorin puolella, ja sen myötä kysymys kasviyhdisteen kohteesta sai vastineen kehon omasta kemiasta.
5. Devanen ja kollegoiden kuvauksessa on yksityiskohta, joka erottaa löydön oppikirjojen kuvasta [3]. Kehon oma signaaliluokka oli tässä eri kuin oppikirjojen vesiliukoiset välittäjäaineet. Vakiintunut sanasto oli siis rakennettu toisenlaisille molekyyleille, eikä uusi tulokas istunut siihen suoraan.
6. Huomaa myös järjestys tämän jakson sisällä. Reseptori kuvattiin vuonna 1990 [2] ja kehon oma ligandi vuonna 1992 [3], eli kohta löytyi ennen sitä molekyyliä, joka siihen kehossa kiinnittyy. Sekin on nurinkurista, ja sekin näkyy nimissä.
7. Vuoden 1992 jälkeen kehon puolella oli kaksi nimettyä osaa: yksi reseptori ja yksi kehon oma ligandi. Ligandi tarkoittaa molekyyliä, joka kiinnittyy reseptoriin. Kaksi osaa ei ole vielä järjestelmä, mutta se riittää siihen, että seuraavat kysymykset voi esittää täsmällisesti.

Toinen reseptori, toinen osoite kehossa

Munron ryhmän kuvaus vuodelta 1993

Vuonna 1993 Munro ja kollegat kuvasivat molekyylitasolla toisen kannabinoidireseptorin [4]. Julkaisussa se esitettiin perifeerisenä, siis kehon reunaosien reseptorina, ja juuri tämä reseptori tunnetaan nykyään nimellä CB2.

Reseptori on solukalvon proteiini, johon tietyn muotoinen molekyyli kiinnittyy. Molekyylitasolla kuvaaminen tarkoittaa, että proteiinin järjestys luettiin ja proteiini saatiin esille tunnistettavana kohteena, samalla työtavalla kuin vuoden 1990 raportissa [2]. Kyse ei ollut siis havainnosta jossakin kudoksessa vaan nimetystä molekyylistä.

Määre perifeerinen kertoo, mistä reseptori tuolloin kuvattiin. Nimi CB2 jäi käyttöön, määre jäi historiaan. Tämä kaksoisnimi on yksi syy siihen, että vanhoja ja uusia tekstejä lukiessa on hyvä katsoa vuosilukua ennen sanamuotoa. Perifeerinen on kuvaus, CB2 on nimi, ja numero kertoo vain kuvausjärjestyksen.

Sukulaisuus, joka ei ole samuus

Tärkein yksityiskohta on sekvenssi [4]. Toisen reseptorin järjestys oli sukua ensimmäiselle, mutta ei sama. Sukua tarkoittaa, että aminohappojen järjestyksessä on riittävästi yhteistä, jotta molemmat luetaan samaan perheeseen. Ei sama tarkoittaa, että kyse on kahdesta eri proteiinista, ei saman proteiinin kahdesta versiosta.

Tästä seuraa johtopäätös, joka sopii lukea hitaasti. Kannabinoidien välittämää viestintää ei ole yksi piiri vaan vähintään kaksi, ja piirit ovat kehossa eri osoitteissa.

Yhden reseptorin varassa aikajana olisi voinut jäädä yhden kohdan tarinaksi. Kahden reseptorin jälkeen jokainen kysymys osoitetaan erikseen: kumpi reseptori, missä kudoksessa, minkä ligandin kanssa. Työläämpää, mutta tarkempaa, ja tarkkuus on tässä aiheessa ainoa tapa pysyä kartalla.

1995: toinen kehon oma ligandi ja lista, joka oli koossa

Vuonna 1995 kuvattiin toinen kehon oma ligandi. Sugiura ja kollegat raportoivat aivoista 2-arakidonoyyliglyserolin, lyhyemmin 2-AG, mahdollisena kehon omana kannabinoidireseptorin ligandina [5]. Samana vuonna Mechoulamin ryhmä kuvasi saman tyypin yhdisteen [6]. Kaksi ryhmää, sama vuosi, sama molekyyliluokka.

Kemiallinen yksityiskohta erottaa tulokkaan anandamidista. 2-AG rakentuu arakidonihaposta ja kemiallisesta kumppanista, joka ei ole sama kuin anandamidilla [5]. Pohjalla siis sama rasvahappo, toisella puolella eri osa. Kaavassa ero on pieni, nimessä ja luokittelussa se on iso, ja juuri siksi kahta ligandia käsitellään erillisinä nimikkeinä eikä yhtenä.

Sana mahdollinen kuuluu vuoden 1995 kuvaukseen, ei sen ympärille myöhemmin kirjoitettuun tekstiin [5]. Julkaisussa yhdiste esitettiin mahdollisena ligandina, ja tuo varovainen sanamuoto on osa kirjattua tietoa. Vuoden 1995 lopussa osaluettelo oli koossa siinä mielessä, että jokaisella osalla oli nimi ja julkaisuvuosi:

• Kaksi reseptoria: CB1, kuvattu vuonna 1990 [2], ja CB2, kuvattu vuonna 1993 [4].
• Kaksi kehon omaa ligandia: anandamidi vuonna 1992 [3] ja 2-AG vuonna 1995 [5] [6].
• Kaksi eri kokoonpanoa ligandien puolella: sama arakidonihappo pohjana, eri kemiallinen kumppani [5].
• Kaksi eri osoitetta kehossa, koska reseptorit eivät ole sama proteiini vaan saman perheen kaksi jäsentä [4].
• Uskottava perustelu sille, että kokonaisuutta voi kuvata ilman kasvia: reseptorit ja ligandit ovat kehon omia, ja kasviyhdiste on niiden rinnalla muodoltaan samankaltainen tulokas [1] [3].

Nimi kertoo, mistä päästä aloitettiin

Endokannabinoidi tarkoittaa sisältä tulevaa kannabinoidia

Sana on rakenteeltaan suoraviivainen: endo tarkoittaa sisältä, kannabinoidi on kasvista tunnetun yhdisteryhmän nimi. Sisältä tuleva kannabinoidi.

Nimen logiikka on silti nurinkurinen. Anandamidi ja 2-AG määriteltiin sillä, että ne muistuttavat muodoltaan kasviyhdistettä, eivät sillä, mistä ne ovat peräisin [3] [5]. Kehon omat molekyylit saivat siis nimensä kasvin mukaan, vaikka kasvi on niille täysin ulkopuolinen asia.

Jos järjestys olisi ollut päinvastainen, nimet olisivat luultavasti toisenlaiset. Kasviyhdiste olisi voitu nimetä kehon oman molekyylin mukaan, ja koko sanasto rakentuisi kehon puolelta ulospäin. Nyt se rakentuu kasvista sisäänpäin, ja se on suoraan seurausta siitä, että vuosi 1964 tuli ennen vuosia 1990 ja 1992 [1] [2] [3].

Sanasto fossiilina: viisi vuosilukua

Sanastoa voi lukea kuin kivikerroksia. Kasviyhdiste vuonna 1964 [1], reseptori vuonna 1990 [2], ensimmäinen kehon oma ligandi vuonna 1992 [3], toinen reseptori vuonna 1993 [4] ja toinen ligandi vuonna 1995 [5] [6]. Viisi vuosilukua, viisi nimeä, ja järjestys selittää sanaston paremmin kuin mikään määritelmä.

Tämän aiheen vierellä kirjoitetaan hakukenttään muitakin sanoja: kannabinoidit, terpeenit, synteettiset kannabinoidit. Pullon kyljessä lukee CBD-öljy. Ne ovat nimikeryhmiä ja tuotesanoja, eivät tapahtumia tällä aikajanalla, ja ne kuuluvat omille sivuilleen.

Tällä sivulla pysytään siinä, mikä on julkaistu ja milloin: kuka kuvasi, minkä molekyylin, minä vuonna. Yksittäisen valmisteen luvut luetaan aina sen omasta etiketistä ja eräsertifikaatista, eivät tutkimushistoriasta.