Endokannabinoidijärjestelmä: reseptorit, ligandit ja entsyymit

Mikä kirjattiin ensin, reseptori vai ligandi?

Reseptori. Vuonna 1990 Matsuda ja työryhmä kloonasivat kannabinoidireseptorin ja saivat kloonatun sekvenssin ilmentymään soluissa [1]. Sen jälkeen kohde ei ollut enää päätelty oletus vaan molekyylitasolla osoitettu. Reseptori sai nimen CB1.

Ligandi tarkoittaa tässä molekyyliä, joka sitoutuu reseptoriin. Reseptori on solun proteiini, johon sitoutuminen kohdistuu. Kaksi vuotta CB1:n kloonauksen jälkeen Devane ja työryhmä eristivät aivoista aineosan, joka sitoutui kannabinoidireseptoriin [3]. Kyse oli elimistön itsensä tuottamasta ligandista. Nimi anandamidi tuli myöhemmin.

Vuonna 1993 Munro ja työryhmä kuvasivat toisen reseptorin molekyylitasolla. Se kirjattiin periferiseksi eikä keskushermoston reseptoriksi, ja se yhdistettiin immuunikudokseen [2]. Vuonna 1995 Sugiura ja työryhmä nimesivät 2-arakidonoyyliglyserolin, lyhyemmin 2-AG, aivokudoksesta löytyneenä uutena ehdokkaana elimistön omaksi ligandiksi [4].

Järjestys kannattaa pitää mielessä. Anandamidi on ensimmäinen eristetty elimistön oma ligandi, 2-AG toinen. Neljä julkaisua, neljä nimeä: CB1, anandamidi, CB2 ja 2-AG. Ennen tätä viiden vuoden jaksoa kannabiksen kemia kulki vuosikymmeniä kannabiksen biologian edellä, eli yhdisteitä oli kuvattu, mutta kohteita ei. Kuilu kurottiin kiinni 1990-luvun ensimmäisellä puoliskolla.

• 1990: kannabinoidireseptori kloonattu ja kloonattu sekvenssi ilmennetty soluissa, nimi CB1 [1]
• 1992: aivoista eristetty aineosa, joka sitoutuu kannabinoidireseptoriin, elimistön oma ligandi [3]
• 1993: toinen reseptori kuvattu molekyylitasolla, periferinen eikä keskushermoston, yhteys immuunikudokseen [2]
• 1995: 2-arakidonoyyliglyseroli aivokudoksesta, toinen ehdokas elimistön omaksi ligandiksi [4]
• Löytöjakso kokonaisuutena: 1990-1995, viisi vuotta

Kaksi reseptoria, kaksi kudosaluetta

CB1 sijaitsee pääasiassa keskushermostossa, myös monilla aivoalueilla. Ensimmäinen kirjaus siitä on vuoden 1990 kloonaus [1]. CB2 kuvattiin kolme vuotta myöhemmin, ja sen pääasiallinen sijainti on immuunikudoksissa ja soluissa keskushermoston ulkopuolella [2].

Tästä seurasi yksi selkeä johtopäätös. Järjestelmää ei ole rajattu aivoihin. Kun toinen reseptori kirjattiin periferiseksi ja yhdistettiin immuunikudokseen, kuvaus laajeni keskushermoston ulkopuolelle [2].

Nimi kannabinoidireseptori ei ole markkinoinnista peräisin vaan kemiasta. Vuonna 1990 kloonattu reseptori nimettiin kannabinoidireseptoriksi siksi, että kasviperäiset kannabinoidit toimivat sen kautta [1]. Nimi kertoo siis, millä yhdisteillä kohde tunnistettiin. Se ei kerro, että elimistö olisi rakentanut reseptorin kasvia varten.

CB1 ja CB2 ovat järjestelmän parhaiten kuvatut reseptorit. Ne eivät kuitenkaan ole koko kuva, ja juuri tämä varaus toistuu kirjallisuudessa reseptorien kohdalla.

• CB1, pääasiallinen sijainti: keskushermosto, mukaan lukien monet aivoalueet; ensimmäinen kirjaus: kloonattu 1990 [1]
• CB2, pääasiallinen sijainti: immuunikudokset ja solut keskushermoston ulkopuolella; ensimmäinen kirjaus: kuvattu 1993 [2]
• CB1: ensimmäinen kloonattu kannabinoidireseptori, kohde osoitettu ilmentämällä kloonattu sekvenssi soluissa [1]
• CB2: kuvattu periferiseksi reseptoriksi, jonka pääasiallinen yhteys on immuunikudoksessa [2]
• Nimen peruste: kasviperäisten kannabinoidien toiminta vuonna 1990 kloonatussa reseptorissa [1]

Elimistön omat ligandit ja entsyymit, jotka hajottavat ne

Kaksi ligandia on kuvattu muita perusteellisemmin. Anandamidi eristettiin ensimmäisenä [3] ja 2-AG toisena [4]. Molemmat ovat elimistön itsensä tuottamia molekyylejä, ja molemmat on kirjattu kannabinoidireseptorien ligandeiksi.

Sitoutumisen rinnalla kuvaukseen kuuluvat entsyymit, jotka hajottavat nämä molekyylit. Anandamidin pääasiallinen hajotusreitti kulkee rasvahappoamidihydrolaasin kautta. 2-AG:n pääasiallinen reitti on monoasyyliglyserolilipaasi. Kaksi ligandia, kaksi pääreittiä, molemmat nimetty entsyymitasolla.

Sugiuran ryhmän vuoden 1995 julkaisussa 2-AG kuvattiin aivokudoksesta mahdollisena elimistön omana kannabinoidireseptorin ligandina [4]. Sanamuoto oli varovainen jo silloin, ja se kuuluu kirjaukseen mukaan. Anandamidi ja 2-AG eivät myöskään ole listan loppu: ehdokasligandeja ja entsyymejä on edelleen kuvattavana.

Sanskritin sana nimen takana

Devane ja työryhmä eristivät vuonna 1992 aivoista aineosan, joka sitoutui kannabinoidireseptoriin, ja kirjasivat sen elimistön itsensä tuottamaksi ligandiksi [3]. Nimi anandamidi annettiin vasta tämän jälkeen. Nimen alkuosa tulee sanskritin sanasta ananda.

Nimi on siis kielellinen valinta, ei mittaustulos. Molekyyli tunnistettiin sitoutumisen perusteella, ja nimi seurasi perässä. Sama pätee CB1:een ja CB2:een: molemmat nimet ovat lyhenteitä, jotka kertovat kirjausjärjestyksen, eivät kudoskarttaa yksinään.

Mitä reseptorilistan reunalla on yhä auki

GPR55 ja se, mitä sana orpo tarkoittaa

GPR55 on orpo G-proteiinikytkentäinen reseptori. Orpo tarkoittaa tässä sitä, ettei reseptorin luontaista signaalikumppania ole varmistettu. Tutkijat ovat tarkastelleet GPR55:tä myös kannabinoidien yhteydessä.

Ehdotus on kiistanalainen. GPR55:llä ei ole muodollista luokitusta kannabinoidireseptorina, ja siksi se kirjataan eri sarakkeeseen kuin CB1 ja CB2. Kaksi vahvistettua reseptoria, yksi nimi ilman luokitusta. Näin lista näyttää tällä hetkellä.

Nimikeryhmät, jotka menevät helposti ristiin

Kannabinoidit on ryhmänimi, ja synteettinen kannabinoidi on oma nimikkeensä, joka ei kuulu näihin neljään julkaisuun. Terpeenit puolestaan muodostavat oman yhdisteryhmänsä, ja terpeeni kirjataan aina omalle rivilleen, ei kannabinoidien joukkoon. Nämä nimilistat kulkevat rinnakkain, eivät sisäkkäin.

Hakukentässä kirjoitetaan useimmiten cbd öljy, ja silloin kysymys koskee valmisteen etikettiä ja eräsertifikaattia eikä reseptorien nimeämistä. Myös cbd laillisuus on oma kysymyksensä, joka luetaan säädösteksteistä. Cibdol on työskennellyt kannabinoidien kanssa vuodesta 2014, ja jokaisesta erästä on kirjattu kolmannen osapuolen sertifikaatti. Periaate on sama tälläkin sivulla: ilmoitetaan se, mikä on mitattu, ja näytetään mittaus.

Yhdeksän kirjausta järjestyksessä

1. CB1 on ensimmäinen kloonattu kannabinoidireseptori. Matsudan työryhmä kloonasi sen vuonna 1990 ja ilmensi kloonatun sekvenssin soluissa, jolloin kohde oli molekyylitasolla osoitettu [1].
2. CB1:n pääasiallinen sijainti on keskushermosto, mukaan lukien monet aivoalueet. Tämä on reseptorin ensimmäisen kirjauksen yhteydessä merkitty sijaintitieto [1].
3. Anandamidi on ensimmäinen eristetty elimistön oma ligandi. Devanen työryhmä eristi vuonna 1992 aivoista aineosan, joka sitoutui kannabinoidireseptoriin [3].
4. Nimi anandamidi tuli vasta eristämisen jälkeen, ja nimen alkuosa on peräisin sanskritin sanasta ananda [3].
5. CB2 kuvattiin molekyylitasolla vuonna 1993. Munron työryhmä kirjasi sen periferiseksi reseptoriksi, jonka pääasiallinen yhteys on immuunikudoksessa ja keskushermoston ulkopuolisissa soluissa [2].
6. 2-AG on toinen kuvattu ligandi. Sugiuran työryhmä nimesi 2-arakidonoyyliglyserolin vuonna 1995 aivokudoksesta mahdollisena elimistön omana kannabinoidireseptorin ligandina [4].
7. Hajotus on kirjattu entsyymitasolla: anandamidin pääasiallinen reitti kulkee rasvahappoamidihydrolaasin kautta ja 2-AG:n pääasiallinen reitti monoasyyliglyserolilipaasin kautta.
8. GPR55 on orpo G-proteiinikytkentäinen reseptori, jota tutkijat ovat tarkastelleet myös kannabinoidien yhteydessä. Ehdotus on kiistanalainen, eikä muodollista luokitusta kannabinoidireseptorina ole.
9. Löytöjakso ajoittuu vuosiin 1990-1995. Kannabiksen kemia oli kulkenut biologian edellä vuosikymmeniä, ja kuilu kurottiin kiinni 1990-luvun ensimmäisellä puoliskolla.