Entourage-hypotesen: fra 1998 til en åben debat

Ordet på skærmen, og forsøget bag det

Klokken er halv otte om aftenen, og telefonen ligger ved siden af tallerkenen. Teksten på skærmen handler om hampolie kapsler, og et sted nede i afsnittet står ordet entourage. Ingen forklaring, intet årstal, ingen kilde. Bare ordet, brugt som om alle er enige om, hvad det dækker. Der findes et konkret sted at begynde, hvis man vil vide, hvor ordet kommer ind i fagsproget: en enkelt post i litteraturen fra 1998 [1].

Det, forsøget fra 1998 målte

Arbejdet af Ben-Shabat fra 1998 tog udgangspunkt i endogene fedtsyre-glycerolestere, altså estere kroppen selv danner. Hver for sig havde de ingen egen målelig cannabinoid-aktivitet [1]. Sammen med 2-arachidonoylglycerol, forkortet 2-AG, blev der noteret en større cannabinoid-aktivitet for 2-AG [1]. 2-AG er et af kroppens egne signalmolekyler [1].

Sådan ser kernen ud. Ét aktivt molekyle. En gruppe følgestoffer uden egen målelig aktivitet. Og en ændret aktivitet for det aktive molekyle i det samme system [1]. Det er den iagttagelse, betegnelsen entourage blev sat på i 1998 [1].

To detaljer, der næsten altid falder væk

Den første handler om, hvilken slags fund der er tale om: en biokemisk mekanisme, målt i laboratoriet, på bestemte molekyler i bestemte koncentrationer [1]. Ikke på planter. Ikke på ekstrakter. Ikke på mennesker.

Den anden handler om rammen. Den var ikke bundet til cannabis [1]. Genstanden for betegnelsen var esterne og deres samspil med 2-AG, og ingen del af opstillingen krævede en cannabisplante [1]. Begge detaljer falder let væk, når ordet rejser fra tidsskrift til produkttekst, og det er dem, resten af diskussionen bliver rodet af at mangle. Derfor er det værd at læse de tre arbejder, ordet oftest bygger på, i den rækkefølge de blev udgivet.

Kroppens egne cannabinoider og de fælles nedbrydningsveje

Anandamid, 2-AG og to enzymer med navn

Systemet består af receptorer, kroppens egne signalstoffer og de enzymer, der fjerner signalstofferne igen. To molekyler bliver nævnt igen og igen, når det beskrives: anandamid og 2-AG [1]. Begge dannes efter behov, altså ikke lagret på forhånd, men bygget når signalet skal sendes [1]. Og begge nedbrydes hurtigt igen af enzymer, der har hvert sit navn: fedtsyreamidhydrolase og monoacylglycerollipase [1].

Det er den detalje, hele fortolkningen fra 1998 hænger på. Nedbrydningen er hurtig, og den foregår ad bestemte veje [1]. Det er de to signalstoffer, arbejdet fra 1998 bygger på [1].

Fortolkningen fra 1998: konkurrence om samme rute

De estere, der blev sat sammen med 2-AG, ligner 2-AG strukturelt [1]. En blanding af strukturelt lignende molekyler betyder konkurrence om de samme håndterings- og nedbrydningsveje [1]. Fortolkningen i 1998 lød, at følgeesterne holder det aktive molekyle tilgængeligt i længere tid, fordi de lægger beslag på den samme rute [1].

Læg mærke til, hvad der ikke står. Der står ikke, at esterne gør noget ved receptoren [1]. Der står, at molekyler uden egen målelig aktivitet kan ændre aktiviteten for et aktivt molekyle i samme system [1]. Det er en mekanisme om tilgængelighed over tid, ikke om et nyt bindingssted [1].

Præcis den slags mekanisme er nem at formulere og svær at overføre. Fra et reagensglas med to navngivne stoffer til en blanding af cannabinoider og terpener i en flaske eller i cbd kapsler er der mange led [1]. Hvert led kan holde eller briste, og det er derfor, spørgsmålet stadig står åbent i litteraturen [2]. Rækkefølgen betyder noget her.

De tre citerede arbejder, kolonne for kolonne

Formuleringen fra 2011, skåret op i påstande

Det ord, folk møder i dag, kommer sjældent fra 1998. Det kommer fra gennemgangen fra 2011 af Russo, som er den mest citerede moderne udgave af tanken [2]. Her foreslås en synergi mellem phytocannabinoider og terpenoider, altså at bestanddelene sammen giver et andet måleresultat end hver for sig [2]. Terpenoiderne beskrives som de aromatiske forbindelser, der giver den enkelte sort sin duft [2].

Det er en anden påstand end den fra 1998. Nu handler det om planteindhold, ikke om kroppens egne estere [1]. Og det er en påstand, der kan skæres op i mindre dele. Læst efter, hvad der kan prøves, indeholder gennemgangen omkring fire påstande, som kan holdes fra hinanden [2]. Netop derfor er formuleringen brugbar: den kan prøves stykke for stykke i stedet for at stå som én samlet påstand om hele planten [2]. Det er sjældent sådan, ordet bliver brugt uden for litteraturen.

• Sammensætningen af cannabinoider og terpener varierer fra parti til parti, og variationen er relevant for spørgsmålet [2].
• Terpener og terpenoider står i litteraturen som plantens aromatiske del, den del næsen kan registrere [2].
• Hypotesen er formuleret, så den kan falsificeres, altså afvises af et resultat [2].
• En prøvning holder tre arme op mod hinanden: det rensede stof, en rekonstitueret blanding og et helt ekstrakt, med samme mængde af studiestoffet i hver arm [2].
• Så længe den slags matchede sammenligninger ikke er offentliggjort, står beskrivelsen som hypotese med en plausibel mekanisme [2].
• Oprindelsen ligger i 1998, og den ramme var ikke bundet til cannabis, hvilket gennemgangen fra 2011 ikke ændrer ved [1][2].

Gennemgangen fra 2016 rækker ud over cannabis

Nogle år senere kommer en gennemgang fra 2016 af Russo, som fører diskussionen længere ud [3]. Emnet er andre planter og bestanddele fra dem, der indgår i samspil med endocannabinoidsystemet [3]. Det flytter noget ved rammen. Hvis sammenlignelige samspil kan beskrives på tværs af botaniske kilder, står cannabis som ét tilfælde i et bredere mønster, ikke som en særlig undtagelse [3].

Det passer i øvrigt med udgangspunktet. Posten fra 1998 var heller ikke skrevet om cannabis [1]. Rammen var bredere fra begyndelsen, og de to gennemgange fra 2011 og 2016 arbejder inden for den samme brede ramme [2][3]. Gennemgangen fra 2016 sætter ikke tal på, hvor stort et sådant samspil er hos mennesker [3]. Den beskriver, at diskussionen kan føres uden for cannabis, og det er en anden slags oplysning end en måling [3]. Derfor står de tre arbejder i tre forskellige rubrikker.

Hvor betegnelsen bliver strakt for langt

Der er en grænse, som er nem at overse. Strækkes betegnelsen til enhver blanding af plantestoffer, går brugen ud over det datagrundlag, ordet oprindeligt blev sat på [1]. Målet for betegnelsen i 1998 var endogene fedtsyre-glycerolestere og deres samspil med 2-AG [1]. Ikke terpener. Ikke harpiks. Ikke et helt ekstrakt.

Det gør ikke hypotesen forkert. Det gør bare, at posten fra 1998 ikke kan bære en påstand om vilkårlige blandinger, og at den slags påstand skal have sit eget grundlag [1].

Elleve linjer om et åbent spørgsmål

1. Betegnelsen entourage kommer ind i litteraturen i 1998, og genstanden var endogene fedtsyre-glycerolestere sammen med 2-AG, ikke planteekstrakter [1].
2. Esterne havde ingen egen målelig aktivitet, og alligevel blev aktiviteten for det aktive molekyle noteret som ændret i det samme system [1].
3. Kroppens egne cannabinoider, anandamid og 2-AG, dannes efter behov og nedbrydes hurtigt igen af fedtsyreamidhydrolase og monoacylglycerollipase, hvert enzym med sin opgave [1].
4. Fortolkningen i 1998 lød, at strukturelt lignende molekyler konkurrerer om de samme håndterings- og nedbrydningsveje, så det aktive molekyle er tilgængeligt længere [1].
5. Fundet står som en biokemisk laboratoriemekanisme med bestemte molekyler i bestemte koncentrationer, og rammen omkring det er ikke bundet til cannabis [1].
6. Den mest citerede moderne formulering er gennemgangen fra 2011, hvor en synergi mellem phytocannabinoider og terpenoider foreslås [2].
7. Læst efter det prøvbare rummer den omkring fire påstande, og den første er, at sammensætningen varierer og er relevant [2].
8. Gennemgangen fra 2016 fører diskussionen ud over cannabis, til andre planter og bestanddele, der indgår i samspil med endocannabinoidsystemet [3].
9. Strakt til enhver blanding af plantestoffer går betegnelsen ud over det oprindelige datagrundlag, og så er den ikke længere en henvisning til 1998 [1].
10. Nøgternt sagt: en hypotese med en plausibel mekanisme, oprindelse i 1998, formulering fra 2011, og materialet fra mennesker er ufuldstændigt [1][2].
11. Søgninger som cannabinoider, terpener og cbd kapsler lander tæt på emnet her, og denne notering rækker kun så langt som de tre citerede arbejder [1][2][3].