Sådan blev endocannabinoidsystemet kortlagt: 1964 til 1995

1964: hashishens aktive bestanddel får en formel

Hvad kom først: planten eller systemet? Planten, med god margin. Indtil midten af 1960'erne var det plantematerialet, der lå på bordet som genstand for undersøgelsen: et udtræk, en klump, en fraktion. I 1964 udkom arbejdet af Gaoni og Mechoulam om isolering, struktur og delvis syntese af hashishens aktive bestanddel, delta-9-tetrahydrocannabinol [1]. Tre trin i én publikation. Stoffet blev taget ud af blandingen, opbygningen blev fastlagt, og en del af molekylet kunne bygges op igen i laboratoriet.

Det er dér, genstanden skifter. Før 1964 undersøgte man en plante, med alt det, en plante rummer af flere hundrede forbindelser på én gang. Efter 1964 undersøgte man et molekyle med kendt geometri, og geometri kan man regne på. Derfor bliver det næste spørgsmål mekanisk i ordets ret bogstavelige betydning: hvad rører denne form ved? Ikke hvad planten gør, men hvilken flade et sted i kroppen der har plads til præcis den form. Arbejdet fra 1964 [1] gjorde ikke det stykke færdigt. Det formulerede spørgsmålet om, så det kunne stilles.

Sproget følger med genstanden. Når et stof har en formel, kan to laboratorier tale om det samme uden at have samme plantemateriale i hånden. En stille forskel, men den bærer alt det, der kommer bagefter.

Fra det punkt lå der to veje åbne. Den ene blev hos planten og kortlagde flere af dens bestanddele, og det er den vej, ord som cannabinoider og terpener stammer fra. Den anden fulgte molekylet ind i kroppen og ledte efter det, formen passer til. Den vej førte til 1990.

• Årstal for publikationen: 1964 [1]
• Forfattere: Gaoni og Mechoulam
• Tre arbejdstrin i samme publikation: isolering, struktur, delvis syntese
• Stoffet: delta-9-tetrahydrocannabinol, hashishens aktive bestanddel
• Genstanden før: plantematerialet. Genstanden efter: et molekyle med kendt geometri
• Spørgsmålet, der nu kan stilles: hvad rører formen ved

1990 og 1992: bindingsstedet, og hvad der passer i det

Skal en form røre ved noget, må det noget beskrives lige så præcist. Det skete i 1990. Matsuda og medforfattere offentliggjorde strukturen af en cannabinoidreceptor sammen med funktionel udtrykning af den klonede genkopi [2]. Ordet kloning gør her mere end at fylde en linje i et resumé. Før 1990 var CB1 en slutning: noget, man kunne argumentere sig frem til ud fra forsøg, men ikke tage frem og lægge på bordet. Efter 1990 var CB1 en genstand, der kunne flyttes mellem laboratorier og undersøges af grupper, som aldrig havde talt sammen.

Så stod spørgsmålet om nøglen tilbage. Et bindingssted, der udelukkende har et plantestof at passe til, er en underlig konstruktion. Rapporteringsåret er 1992. Devane og medforfattere isolerede en bestanddel fra hjernen og beskrev dens struktur, og bestanddelen binder til cannabinoidreceptoren [3]. Stoffet kaldes i dag anandamid.

Én detalje i det fund er let at læse hen over. Anandamid hører til en signalklasse, der ligger et andet sted end de vandopløselige budstoffer, lærebøgerne indtil da havde beskrevet nervesignalering med [3]. Altså ikke blot et nyt navn på en kendt slags stof, men en slags med en anden kemisk opførsel.

To publikationer, to slags genstande. Den ene beskriver en flade. Den anden beskriver noget, der passer til fladen. Og forbindelsen mellem plante og krop var fra det tidspunkt ikke længere en antagelse, men to strukturer, der kunne holdes op mod hinanden af hvem som helst med udstyret til det.

• 1990: strukturen af en cannabinoidreceptor og funktionel udtrykning af den klonede genkopi [2]
• CB1 går fra slutning til genstand, der kan overføres mellem laboratorier
• 1992: isolering og struktur af en bestanddel fra hjernen, som binder til receptoren [3]
• Navnet, stoffet kendes under i dag: anandamid
• Signalklassen: adskilt fra de vandopløselige budstoffer i lærebøgernes nervesignalering [3]
• Rækkefølgen indtil da: plantestof, bindingssted, kropsegen nøgle

1993: nummer to, beskrevet som perifer

Året efter kom et fund, der ændrer entalsformen. Munro og medforfattere gav i 1993 en molekylær karakterisering af en anden cannabinoidreceptor [4]. De beskrev den som perifer, altså med et ord om, hvor den blev fundet, og ikke om, hvad den er lavet af. I dag står den som CB2.

Fra 1993 og frem er sætningen om cannabinoidreceptoren upræcis, medmindre der står et nummer bagefter. Det gælder også for læsningen af de ældre arbejder: det, der blev beskrevet i 1990 [2], er den ene af mindst to.

Beslægtet sekvens, ikke den samme

Sekvensen for den nye receptor var beslægtet med den første, men ikke identisk med den [4]. Det er den oplysning, hele følgeslutningen hænger på. Havde de to været ens, ville der have været tale om et og samme bindingssted, fundet to gange. Var de helt uden slægtskab, ville det ene ikke sige noget om det andet.

Beslægtet, men ikke identisk, betyder i praksis, at cannabinoidsignalering tælles i mindst to kredsløb, med hver sine adresser i kroppen [4]. Et navn med tal, en beskrivelse af hvor den blev fundet, og en sekvens, der placerer den i familie med den første. Tre nøgterne oplysninger, og de rækker til at dele et felt i to spalter, som resten af litteraturen bliver skrevet ind i.

1995: det andet kropsegne signalstof

Med to receptorer og kun ét kropsegent bindingsstof stod regnestykket skævt. I 1995 kom nummer to. Sugiura og medforfattere beskrev 2-arachidonoylglycerol som et muligt kropsegent bindingsstof til cannabinoidreceptoren i hjernen [5]. Samme år beskrev Mechoulam og medforfattere en forbindelse af samme type [6]. Stoffet forkortes 2-AG.

Kemien bag det er værd at holde adskilt fra anandamids. 2-AG er bygget op af arachidonsyre sammen med en kemisk partner, som ikke er den, anandamid har [5][6]. To kropsegne bindingsstoffer, samme fedtsyre i grundstammen, forskellig anden halvdel. Ikke to navne på det samme.

Delelisten, som den stod ved udgangen af 1995

Ved slutningen af 1995 lå der en liste, som kunne skrives op på en halv side: to receptorer [2][4], to kropsegne bindingsstoffer [3][5][6], og dermed en rimelig begrundelse for et signalsystem, der ikke afhænger af, at nogen tilfører et plantestof udefra.

Det er den pointe, der ofte falder ud af den korte version af historien. Systemet blev ikke fundet, fordi man ledte efter et system. Det blev samlet stykke for stykke, i den rækkefølge molekylerne blev tilgængelige som genstande: et plantestof, en receptor, en nøgle, en receptor mere, en nøgle mere. Fem publikationer, fem årstal, ingen af dem planlagt som kapitel i den samme bog.

Forstavelsen endo, og hvad den ikke siger

Endocannabinoid betyder ordret en cannabinoid indefra. Læst sådan lyder det, som om kroppens egne molekyler kom først, og planten bagefter. Optegnelsen siger det modsatte. Anandamid og 2-AG blev defineret ved deres formlighed med plantestoffet [3][5][6], ikke ved deres oprindelse i kroppen. Navnet er altså givet af den vej, forskningen gik, og ikke af biologien.

Ordforrådet fungerer som en aflejring. Hvert ord bærer sit årstal: plantestoffet fra 1964 [1], receptoren fra 1990 [2], det første kropsegne bindingsstof fra 1992 [3], den anden receptor fra 1993 [4] og det andet bindingsstof fra 1995 [5][6]. Læser man rækken bagfra, får man forklaringen på, hvorfor et system i menneskekroppen har en plantes navn i sig.

Samme ordforråd står i dag trykt på etiketter. Cannabinoider bruges som gruppebetegnelse for stofferne, og terpener står for plantens aromatiske forbindelser. Søgninger på cbd kapsler eller hamp kapsler handler om formater og indhold, mens ordet endocannabinoid hører til den litteratur, der er nævnt her.

Fem årstal, læst i rækkefølge

1964: isolering, struktur og delvis syntese af hashishens aktive bestanddel [1]. 1990: strukturen af en cannabinoidreceptor [2]. 1992: en bestanddel fra hjernen, som binder til den [3]. 1993: molekylær karakterisering af en anden receptor, beskrevet som perifer [4]. 1995: 2-arachidonoylglycerol som muligt kropsegent bindingsstof i hjernen [5], og en forbindelse af samme type i samme år [6]. Så langt rækker de kilder, der er brugt her.