Kan man opbygge tolerance over for CBD?

Tolerance som måleligt begreb

Tolerance er et farmakologisk ord, ikke en fornemmelse. Det dækker det samme hver gang: et svagere målt respons på samme mængde af det samme stof, når stoffet tilføres gentagne gange. Sådan bruges begrebet i den humane cannabinoidfarmakologi, som Huestis samlede den i 2007 [1]. Ikke mere, ikke mindre.

Skal spørgsmålet stilles om cannabinoider, begynder man ved CB1-receptoren. Den er startpunktet i cannabinoidfarmakologien og det bindingssted, der oftest optræder i den humane forskning, når mønstre for tolerance beskrives [1]. Receptoren er altså ikke en detalje, man kan lægge til bagefter. Den er det sted, hele spørgsmålet er formuleret ud fra.

Så kommer molekylet. THC og cannabidiol er to forskellige stoffer med to forskellige receptorprofiler, og de står derfor som to forskellige poster i litteraturen. For THC findes der et mønster, som er dokumenteret hos mennesker [1]. For cannabidiol ser posten anderledes ud, og det er præcis derfor, spørgsmålet bliver stillet igen og igen.

Værdien af sammenligningen ligger i sammensætningen. Når THC's dokumenterede tolerance-profil stilles op, kan man se, hvad en sådan profil består af [1]: et bindingssted, en gentagen tilførsel, en måling af respons hen over tid. Tre dele. Mangler en af de tre i litteraturen om et andet stof, er profilen ikke beskrevet, uanset hvor rimelig slutningen lyder.

Og så er der sproget udenom. I søgefeltet ligger dette spørgsmål tæt på søgninger som cbd kapsler og cannabinoider, altså spørgsmål om format og indhold. Det er ikke samme slags spørgsmål. Et format handler om, hvad der står trykt på pakken. Tolerance handler om, hvad der er målt hos mennesker over tid [1].

Derfor står denne notering på det, der er offentliggjort, og ikke på det, der virker logisk. Farmakologien arbejder med bindingssteder, tilførselsveje og målte tal, og et spørgsmål om tolerance kan kun besvares i de samme enheder [1][2].

Den dokumenterede rute gennem CB1

For THC er ruten beskrevet, og den er beskrevet i den rækkefølge, den foregår. Vedvarende direkte aktivering af CB1 fører til receptortab, og det er den mekanisme, som tolerance-mønsteret for THC forklares ud fra [2]. Aktiveringen kommer først. Tabet af receptorer følger efter.

Ordet vedvarende bærer meget her. Det er ikke en enkelt tilførsel, der beskrives, men gentagen og direkte aktivering af det samme bindingssted. THC står som referencesag i hele diskussionen, fordi mønsteret er dokumenteret hos mennesker [1], og fordi den mekanistiske rute er skrevet ned [2]. To ting, ikke én.

Det gør THC til et brugbart udgangspunkt og til en dårlig genvej. En rute, der er kortlagt for det ene stof, følger ikke automatisk med over til det andet, når receptorprofilerne ikke er ens [2]. Så bliver spørgsmålet stående, indtil det er stillet særskilt.

• CB1: startpunktet i cannabinoidfarmakologien og det bindingssted, der oftest nævnes i human forskning, når mønstre for tolerance beskrives [1]
• THC: referencesagen i spørgsmålet, med et mønster dokumenteret hos mennesker [1]
• Ruten for THC: vedvarende direkte aktivering af CB1, efterfulgt af receptortab [2]
• Cannabidiol: en receptorprofil, der ikke er THC's, og ingen klassisk orthosterisk agonisme ved CB1 [2]
• Overførsel af mekanismen fra det ene stof til det andet: ikke automatisk [2]
• Sammenligningens værdi: den viser, hvad en dokumenteret tolerance-profil er sat sammen af [1]

Cannabidiols receptorprofil er en anden

Cannabidiol har ikke THC's receptorprofil. Stoffet er ikke en klassisk orthosterisk CB1-agonist, og det vil sige, at det ikke besætter og tænder receptorens primære bindingssted på den måde, THC gør [2].

Orthosterisk er ordet for netop det sted: receptorens egen, primære bindingslomme. Et stof, der sætter sig der og aktiverer receptoren, kaldes en agonist på det sted. Beskrivelsen af cannabidiol står negativt formuleret i forhold til den rolle [2].

Og her går forbindelsen i stykker. Tolerance-ruten for THC bygger på vedvarende direkte aktivering af CB1 med receptortab som følge [2]. Er den vedvarende direkte aktivering ikke til stede, mangler det første led i ruten. Så kan konklusionen fra det ene stof ikke bæres over til det andet uden videre, og litteraturen fører de to som to selvstændige poster [2].

Det betyder ikke, at spørgsmålet er lukket med et nej. Det betyder, at det ikke er besvaret med THC's svar.

Sproget i kilderne er nøgternt på dette punkt. Der står, hvad cannabidiol ikke er i forhold til CB1's primære bindingssted [2], og der står, at overførslen af mekanismen ikke sker af sig selv [2]. To nøgterne oplysninger. Tilsammen flytter de emnet fra en analogi til en post, der stadig er åben.

Fra bindingssted til mønster over tid

Et fund om et bindingssted siger, hvor og hvordan et stof griber ind. Et mønster for tolerance siger noget andet: hvad der sker med et målt respons, når tilførslen gentages hen over tid [1]. De to slags oplysninger står i hver sin række, og de kommer fra hver sin type arbejde [2]. Receptorprofilen for cannabidiol afgrænser en mekanisme. Den erstatter ikke en måling over tid, og den kan ikke læses som en sådan måling [2].

Plasmakoncentrationer, halveringstid og spredning

Den systematiske gennemgang, Millar og kolleger offentliggjorde i 2018, samlede farmakokinetikken for cannabidiol hos mennesker [2]. Den ser på tilførselsvejen og de plasmakoncentrationer, vejen fører til, og den opstiller skøn for halveringstid og clearance [2].

Farmakokinetik er ordet for, hvad kroppen gør med stoffet: optagelse, fordeling og udskillelse. Halveringstid og clearance er to tal i det regnskab, ikke to tal om respons.

Ét træk går igen i opgørelsen fra 2018: spredningen mellem studierne er stor [2]. Tallene falder ikke sammen i én pæn værdi, og den variation er noteret som en del af resultatet.

Og så er der det, gennemgangen gør, over for det, den ikke gør. Den karakteriserer eksponering. Eksponering og tolerance er ikke samme størrelse, og en karakteristik af den ene er ikke en karakteristik af den anden [2].

Det er også derfor, søgninger som cbd kapsler, cbd olie kapsler og hampolie kapsler ender et andet sted end dette emne. Et format oplyser mængde og ekstrakttype på etiketten, mens et arbejde som det fra 2018 opgør tilførselsvej og koncentrationer i blodet [2]. Søgninger om cannabinoider og terpener hører til samme kolonne som formaterne: indhold, ikke tidsforløb. Hos os oplyser etiketten på olie og kapsler ekstrakttype og cannabinoidindhold.

Endepunkterne er ikke de samme

De to spørgsmål holdes adskilt i litteraturen, fordi evidensen, forsøgsopstillingerne og endepunkterne er forskellige [2]. Et farmakokinetisk arbejde måler koncentrationer på bestemte tidspunkter. Et arbejde om tolerance måler responset ved gentagen tilførsel [1]. Det er to forskellige størrelser. For THC står mønsteret dokumenteret hos mennesker [1]. For cannabidiol står eksponeringen karakteriseret, med stor spredning mellem studierne [2]. Længere rækker det offentliggjorte ikke.