Biotilgængelighed: hvad tallene for CBD i blodet hviler på

Begrebet står og falder med et referencepunkt

Biotilgængelighed er et regnestykke, ikke en egenskab. Man måler koncentrationer i blodet efter den indtagelsesvej, der undersøges, og holder dem op mod tilførsel direkte i en vene, hvor hele mængden per definition befinder sig i kredsløbet [1]. Den intravenøse værdi er altså 100 % som udgangspunkt, ikke som karakter.

Så langt er det ligetil. Det bliver mindre ligetil, når molekylet er cannabidiol. Et publiceret tal hører til det studie og den formulering, det er målt på, og det kan ikke løftes ud af sin sammenhæng og sættes på en anden pakning. Biotilgængelighed er i den forstand ikke en fast molekylær egenskab, men en måling under bestemte betingelser.

Den systematiske gennemgang af humane farmakokinetiske data fra 2018, ført an af Millar, samler det, der faktisk er publiceret om cannabidiol hos mennesker [1]. Om den orale vej lyder opsamlingen kort: lav og variabel. Præcise tal er ikke fastlagt, fordi forsøgsdesign, formuleringer og tidspunkter for blodprøver er forskellige fra arbejde til arbejde [1].

Bag hvert spænd i litteraturen ligger tre nøgterne forhold: forskelle mellem forsøgspersoner, små deltagerantal og analysemetoder, der ikke er ens fra laboratorium til laboratorium [1][3]. Derfor er et procenttal uden oplysning om rute, formulering og kilde en ufuldstændig oplysning [1]. Tre oplysninger, ikke én.

Metoden bag tallet forklarer også, hvorfor spørgsmålet ikke lader sig afgøre med et enkelt forsøg. Gennemgangen fra 2018 noterer, at antallet af studier er lille, at metoderne ikke er standardiserede, og at der ikke findes en pålidelig enkeltværdi for den orale vej hos mennesker [1]. Data fra optagelse gennem mundslimhinden er gennemgået side om side med de orale data i samme arbejde [1]. Standardisering på tværs af forsøg mangler stadig, og det er en stor del af forklaringen på, at spændene er brede [1].

De to spor, de humane tal kommer fra

Førstepassagen i leveren, som gennemgangen peger på

Når cannabidiol slugges, passerer det leveren, før det når det store kredsløb. Gennemgangen fra 2018 udpeger netop denne førstepassagemetabolisme som hovedforklaringen på, at de orale tal ligger lavt [1]. Det er ikke en sidebemærkning i litteraturen, men den faktor, opsamlingen vender tilbage til.

Samme arbejde sætter grænsen for, hvor langt forklaringen rækker som tal. Der er få studier. Metoderne er ikke standardiserede. Og der findes ingen pålidelig enkeltværdi for den orale vej hos mennesker [1]. Retningen er beskrevet, det præcise tal er ikke.

Det er også derfor, at to arbejder om samme rute kan ende med forskellige spænd. Deltagerantal, analysemetode og prøvetagning varierer, og forskelle mellem forsøgspersoner lægger sig oveni [1][3]. Tallet følger dermed både forsøget og formuleringen, hver gang.

Med mad og uden mad i forsøget fra 2018

Fase I-arbejdet fra 2018, ført an af Taylor, var randomiseret, dobbeltblindet og placebokontrolleret, og det havde tre spor: enkelte opstigende mængder, gentagne mængder og et spor om måltider. Deltagerne var raske forsøgspersoner [2].

Fundet i måltidssporet er nøgternt formuleret: højt oprenset cannabidiol sammen med mad gav højere plasmaeksponering end på tom mave [2]. Det er en farmakokinetisk iagttagelse, målte koncentrationer under forsøgets betingelser, og ikke mere end det [2].

Det er værd at læse, hvad iagttagelsen ikke er. Den er ikke en anvisning. Og den siger ikke, at det samme gælder på tværs af alle formuleringer eller alle sammensætninger af et måltid [2]. Sporene hører til samme forsøg, men svarer på hver sit spørgsmål.

Slugt, gennem mundslimhinden eller inhaleret: tre kurver, der ikke er ens

Gennemgangen af human farmakokinetik for cannabinoider fra 2007, ført an af Huestis, holder indtagelsesvejene adskilt af en grund. Slugt, oromukosal og inhaleret giver hver sin koncentrations-tidskurve, og de er forskellige både i, hvor hurtigt stoffet dukker op i plasma, og i hvor meget målingerne svinger [3].

Den slugte gruppe er bred. Olie taget gennem munden og CBD kapsler hører til samme rute i opsamlingen, og for netop den rute er billedet lav og variabel oral biotilgængelighed på tværs af studier, med leverens førstepassage som den vigtigste faktor [1]. Måltidssporet fra 2018 ligger inde i samme rute [2].

Sublingual og oromukosal indgift er noget andet. Optagelse gennem slimhinden i munden har sin egen profil, adskilt fra at synke, og de forhold, der slører billedet, har navne: den del, der alligevel slugges, og forskelle i kontakttid [3]. De humane data for den vej er gennemgået sammen med de orale i arbejdet fra 2018 [1].

Inhalation står for sig. Her dukker stoffet hurtigt op i plasma, og den betydelige variation tilskrives inhalationsadfærd og de betingelser, forsøget er lavet under [3]. Gennemgange af de humane data holder profilerne adskilt, og de er netop ikke udskiftelige med hinanden [3].

Inde i hvert spænd ligger de samme tre ting igen: forskelle mellem forsøgspersoner, deltagerantal og analysemetode [1][3]. Og et forbehold hører med: de citerede farmakokinetiske gennemgange indeholder ingen direkte sammenligning af kommercielle produktformater, og en beskrivelse af en formuleringsstrategi er ikke det samme som et påvist resultat hos mennesker [1].

Sådan holder et tal sammen, når det læses

Et tal om biotilgængelighed bliver først brugbart, når tre oplysninger står ved siden af det: hvilken rute, hvilken formulering og hvilket studie [1]. Mangler en af dem, er oplysningen ufuldstændig, uanset hvor præcist procenttallet ser ud på skærmen.

Den publicerede litteratur om mennesker giver spænd, betingelser og en række uafklarede spørgsmål, og standardiseringen på tværs af forsøg mangler fortsat [1]. Det er ikke et forbehold, der er hængt på til sidst. Det er selve billedet.

Søgefeltet blander tit emnerne sammen. Ordene cannabinoider og terpener står side om side i søgninger, mens de gennemgange, der er nævnt her, måler cannabinoider hos mennesker [1][3]. Og søgninger som cbd olie bivirkninger fører til en anden del af litteraturen end koncentrationer målt i blodet.

• Referencen: intravenøs tilførsel regnes som 100 % i kredsløbet, og alle andre ruter måles op mod den [1].
• Den orale vej hos mennesker: lav og variabel, uden fastlagte præcise tal på tværs af de publicerede arbejder [1].
• Hovedforklaringen på de lave orale tal: førstepassagemetabolisme, sådan som gennemgangen fra 2018 udpeger den [1].
• Måltidssporet i fase I-forsøget fra 2018: højere plasmaeksponering med mad end på tom mave hos raske forsøgspersoner [2].
• Ruternes profiler: slugt, oromukosal og inhaleret er beskrevet som forskellige og ikke som udskiftelige [3].
• Kapsler og olie gennem munden: samme rute i opsamlingen, så CBD kapsler figurerer ikke som en egen kategori i de humane tal [1].
• Grænsen for materialet: få studier, metoder der ikke er standardiserede, og ingen sammenligning af kommercielle formater i de citerede gennemgange [1].