Kroppens eget kannabinoidsystem: receptorer, kroppsegna molekyler och enzymer

Tre kategorier som litteraturen håller isär

Vad är det egentligen som fick namn mellan 1990 och 1995? Tre olika slags saker, och de går att hålla isär rakt igenom de fyra arbeten den här texten bygger på. Först bindningsställena, alltså receptorerna. Sedan kroppens egna molekyler som binder till dem, i litteraturen kallade ligander. Sist enzymen, de proteiner som bryter ner molekylerna igen. Ordningen är inte slumpmässig. Den följer publiceringsåren.

Cannabiskemin låg decennier före cannabisbiologin. Växtens ämnen var kartlagda medan människans egen sida av samma bindningsställe fortfarande stod tom, och glappet slöts under första halvan av 1990-talet. Fem år, från 1990 till 1995, räckte för att ge både de två receptorerna och de två mest beskrivna liganderna namn i tryck.

CB1 [1] och CB2 [2] är i dag de bäst karakteriserade receptorerna i systemet. De är ändå inte hela bilden, och det är värt att säga rakt ut. Anandamid [3] och 2-AG [4] är på samma sätt de mest beskrivna kroppsegna liganderna, och bortom dem finns ytterligare kandidatmolekyler och enzym som fortfarande karakteriseras. Så här ser uppställningen ut, post för post.

• CB1: den första klonade kannabinoidreceptorn, med hemvist huvudsakligen i centrala nervsystemet inklusive många hjärnregioner [1].
• CB2: karakteriserad som en perifer receptor, med huvudsaklig koppling till immunvävnad och till celler utanför centrala nervsystemet [2].
• Anandamid: den första isolerade kroppsegna liganden, med ett namn bildat av sanskritordet ananda [3].
• 2-AG, alltså 2-arakidonoylglycerol: den andra i ordningen, beskriven i hjärnvävnad [4].
• Fettsyraamidhydrolas: anges som huvudenzym vid nedbrytningen av anandamid.
• Monoacylglycerollipas: anges som huvudenzym vid nedbrytningen av 2-AG.
• GPR55: en föräldralös G-proteinkopplad receptor som också undersöks, utan formell klassificering som kannabinoidreceptor.

Två bindningsställen med olika hemvist

Arbetet av Matsuda med kollegor från 1990 gjorde två saker i samma publikation [1]. En kannabinoidreceptor klonades, och den klonade sekvensen uttrycktes i celler. Skillnaden mellan de två stegen är inte akademisk. Före det gick det att sluta sig till att det fanns något som växtens kannabinoider band till. Efteråt fanns ett molekylärt mål, uttryckt i celler, som gick att arbeta vidare med. Inte antaget utifrån observationer, utan framställt. Receptorn fick namnet CB1, och hemvisten anges huvudsakligen till centrala nervsystemet, inklusive många hjärnregioner. Det var den första klonade kannabinoidreceptorn av dem alla.

Tre år senare kom nästa. Munro med kollegor publicerade 1993 en molekylär karakterisering av en andra receptor [2]. Den beskrevs som perifer snarare än central, med huvudsaklig koppling till immunvävnad och till celler utanför centrala nervsystemet. Namnet blev CB2. Följden av det fyndet går att formulera i en rad: systemet är inte begränsat till hjärnan. Det räcker som slutsats, och den slutsatsen står kvar.

CB1 och CB2 är alltså de bäst karakteriserade receptorerna i systemet, och samtidigt inte hela systemet. Uppräkningar av det här slaget ser gärna färdiga ut, och den här är det inte. Ytterligare kandidatmolekyler och enzym karakteriseras fortfarande, och minst ett receptornamn till återkommer i litteraturen utan formell placering bland kannabinoidreceptorerna. Var en receptor är påvisad och vad den gör i en vävnad är dessutom två skilda frågor. De fyra citerade arbetena hör till den första sorten: de anger namn, plats och årtal.

Kronologin, årtal för årtal

1. 1990. Matsuda med kollegor beskriver strukturen hos en kannabinoidreceptor och uttrycker den klonade sekvensen i celler [1]. Receptorn får namnet CB1. Att den bar prefixet kannabinoid berodde på växtens kannabinoider och deras bindning till just den receptorn, inte på något annat.
2. 1992. Devane med kollegor isolerar en beståndsdel ur hjärnan som binder till kannabinoidreceptorn [3]. Det är en kroppsegen ligand, alltså en molekyl som kroppen själv bildar. Namnet anandamid, hämtat från sanskritordet ananda, kom senare.
3. 1993. Munro med kollegor publicerar den molekylära karakteriseringen av en andra receptor för kannabinoider [2]. Perifer, inte central, med immunvävnad som huvudsaklig koppling. Namnet blir CB2, och därmed står det svart på vitt att hjärnan inte är hela adressen.
4. 1995. Sugiura med kollegor beskriver 2-arakidonoylglycerol i hjärnvävnad som ytterligare en kandidat till kroppsegen ligand vid kannabinoidreceptor [4]. Kortformen 2-AG används sedan genomgående, och molekylen är den andra i ordningen efter anandamid.
5. Nedbrytningssidan. Till de två liganderna hör två enzym. Fettsyraamidhydrolas anges som det huvudsakliga för anandamid, monoacylglycerollipas som det huvudsakliga för 2-AG. Ordet huvudsaklig står i uppgiften och är inte något vi har lagt till i efterhand.
6. Fem år. Hela raden av fynd ligger mellan 1990 och 1995. Det är den period då cannabisbiologin hämtade in en cannabiskemi som legat före i decennier, och det är också anledningen till att så många grundbegrepp i ämnet har samma korta årtalsintervall bakom sig.

Vad som händer med anandamid och 2-AG efteråt

En ligand som binder till en receptor blir inte kvar där. Nedbrytningen har egna namngivna enzym, och de är olika för de två molekylerna. Anandamid hör samman med fettsyraamidhydrolas, som anges som huvudenzym. 2-AG hör samman med monoacylglycerollipas, angivet på samma sätt. Två molekyler, två huvudspår, och namn som är långa i skrift men enkla i sak: det ena enzymet klyver en fettsyraamid, det andra en monoacylglycerol.

Bortom anandamid och 2-AG är listan öppen. Ytterligare kandidater till kroppsegna ligander finns i litteraturen, och ytterligare enzym karakteriseras fortfarande. Det är en rimlig plats att stanna på. Uppgifterna vi kan hänvisa till namnger delarna och årtalen, och de svarar inte på mer än det.

GPR55, ett namn utan färdig etikett

GPR55 undersöks också av forskare i det här sammanhanget. Beteckningen föräldralös G-proteinkopplad receptor betyder att den naturliga signalpartnern inte är fast etablerad, alltså att det inte är avgjort vilken kroppsegen molekyl som hör till den. Förslaget att räkna receptorn till kannabinoidsystemet är omtvistat, och någon formell klassificering som kannabinoidreceptor finns inte. Två namn har den, CB1 och CB2. Ett tredje står kvar i väntrummet.

Varför ordet kannabinoid sitter på en mänsklig receptor

Kopplingen mellan växten och kroppens egna bindningsställen är kemisk, inte kommersiell. Receptorn som klonades 1990 kallades kannabinoidreceptor eftersom det var växtens kannabinoider som band till den [1]. Ordet kom alltså ur laboratoriet innan det kom in i någon produktkatalog, och det är en detalj värd att hålla i minnet när samma ord dyker upp på en etikett.

Runt det här ämnet ligger frågor som ser närliggande ut men har egna svar. Cannabinoider är namnet på en grupp ämnen ur växten, terpener på en annan grupp med helt andra kemiska egenskaper. Skillnaden mellan THC och CBD hör till växtkemin och inte till receptorkartan ovan. Hur ett extrakt framställs, till exempel med CO2-extraktion, är en tillverkningsfråga. Vad som är lagligt avgörs av regelverk, inte av de fyra publikationer som står bakom den här texten. Och när formatet kommer upp, oljor eller CBD kapslar, är det katalogen som svarar.

Uppmätt först, formulerat sedan

Vi har arbetat med cannabinoider sedan 2014, och principen är densamma i dag som då: säg det som går att mäta, och visa mätningen. Varje sats är dokumenterad och analyserad av tredje part, så att talen på förpackningen har ett papper bakom sig. Receptorer, ligander och enzym hör till forskningslitteraturen. Halterna i en bestämd flaska hör till satsrapporten. Det är två olika dokument, och den här sidan blandar dem inte.