Hur endokannabinoidsystemet upptäcktes

Ett systemnamn som är lånat från en växt

Endokannabinoidsystemet är ett samlingsnamn på två receptorer och två molekyler som kroppen tillverkar själv. Ordet är sammansatt av två delar, och den första delen avgör innebörden: endokannabinoid betyder kannabinoid inifrån. Anandamid och 2-arachidonoylglycerol heter så på grund av att deras form liknar ett växtämne, inte på grund av var de bildas. Redan i namnet ligger alltså en historia om ordningsföljd.

Utgångspunkten är 1964. Gaoni och Mechoulam redovisade isolering, struktur och delvis syntes av den aktiva beståndsdelen i hasch, och den beståndsdelen var delta-9-tetrahydrocannabinol [1]. Tre arbetsmoment i en och samma publikation. Ämnet togs ut ur växtmaterialet. Strukturen bestämdes. En del av vägen tillbaka till samma molekyl kunde sedan gås på kemisk väg.

Det mest långtgående med 1964 var inte namnet på molekylen. Det var vad publikationen gjorde med frågeställningen [1]. Före: studieobjektet var en växt, ett material med odlingsplats, beredning och variation. Efter: studieobjektet var en molekyl med känd geometri. Ett bestämt antal atomer, bundna i en bestämd ordning, med en bestämd form i rummet.

Och när formen är känd byter frågan karakter. Den blir mekanisk. Vad rör den här formen vid? Ett växtmaterial går att beskriva i det oändliga. En form går att leta motpart till, och den sortens fråga har antingen ett svar eller inget svar. Just därför kunde de följande årtalen bli så exakta.

Ordningen är ändå bakvänd jämfört med hur biologi vanligtvis läggs fram. Normalt beskrivs kroppens egna delar först, och växtämnen jämförs mot dem efteråt. Här gick det åt andra hållet. Växtämnet från 1964 blev måttstocken, och när kroppens egna molekyler senare beskrevs fick de namn efter likheten med det som redan låg på bordet.

Vid mitten av sextiotalet fanns inget av det som i dag räknas till systemet. Ingen receptor var beskriven. Ingen kroppsegen molekyl var beskriven. Det enda som existerade som fast punkt var ett växtämne med känd struktur och ett namn, och det namnet blev den kortform som all senare vokabulär byggdes vidare på. Resten kom efter 1990.

1990: receptorn slutar vara en slutsats

1990 anlände ett föremål till frågan. Matsuda med kollegor redovisade strukturen hos en kannabinoidreceptor, och att den klonade cDNA:n gick att uttrycka så att receptorn fungerade i laboratoriemiljö [2]. En rad i en litteraturlista, och samtidigt ett skifte i vad ordet receptor stod för.

Ordet klona bär mer vikt här än i vanligt tal [2]. Det handlar inte om en kopia i största allmänhet. Det handlar om att sekvensen finns nedskriven, att den går att sätta in i celler, och att dessa celler därefter bär en receptor som går att undersöka. Med sekvensen i handen är receptorn inte längre bunden till ett enskilt vävnadsprov.

Skillnaden mot läget dessförinnan är stor. En receptor kunde dittills bara vara en slutsats: mätningar i vävnad uppträdde som om det fanns en bindningsplats, alltså antogs en bindningsplats finnas. Slutsatser går att diskutera. Ett klonat material går att skicka. Efter 1990 var kannabinoidreceptorn ett objekt som kunde flyttas mellan laboratorier, undersökas av olika grupper och jämföras med andra receptorer [2].

Receptorn heter i dag CB1. Siffran i namnet blev begriplig först när det fanns en andra receptor att skilja den från, och det dröjde till 1993 [4]. Men numret säger något om läget 1990: den första var beskriven, och den var beskriven i en form som andra kunde bygga vidare på.

Här börjar också vokabulären bli dubbel. Fram till 1990 pekade ordet kannabinoid mot ämnen ur växten. Med en receptor beskriven pekar samma ord i två riktningar samtidigt: mot molekylerna i plantan och mot en struktur i kroppen som de passar mot [2]. Att cannabinoider i dag används som gruppnamn med två hemvister uppstod alltså i publikationslistan.

Vad 1990 inte avgjorde är lika intressant. Ett växtämne kan passa mot en receptor, och det förklarar ändå inte varför receptorn finns i en kropp som aldrig har kommit i kontakt med plantan. Nästa steg blev därför att leta efter en motpart som kroppen tillverkar själv. Att den frågan kunde ställas så snävt var en direkt följd av att receptorn nu var ett föremål och inte en förmodan.

1992 och 1993: en molekyl inifrån och en andra adress

Rapportåret är 1992. Devane med kollegor isolerade en beståndsdel ur hjärnvävnad, bestämde dess struktur och visade att den band till kannabinoidreceptorn [3]. Molekylen fick namnet anandamid. Med den posten på plats var listan inte längre ensidig: en receptor från 1990 och en kroppsegen molekyl från 1992 hör ihop på ett annat sätt än ett växtämne och en receptor gör [2][3].

Ett drag i fyndet är värt att stanna vid. Anandamid tillhör inte den klass av signalmolekyler som läroböckerna beskrev, alltså de vattenlösliga budbärarna i standardkapitlen om nervsystemet [3]. Den kroppsegna kannabinoiden hör till en annan sorts kemi. Det gjorde fyndet svårare att gissa sig till i förväg.

1993 kom nästa post. Munro med kollegor redovisade en molekylär karakterisering av en andra kannabinoidreceptor, i arbetet beskriven som perifer, i dag känd som CB2 [4]. Sekvensen var släkt med den första receptorn, men inte identisk [4].

Två slutsatser följer direkt ur den skillnaden. Kannabinoidsignalering rör minst två kretsar, inte en. Och kretsarna har olika adresser i kroppen, vilket är själva innebörden i ordet perifer så som det används i 1993-arbetet [4]. En receptor som beskrivs som perifer pekar bort från den plats där den första hade sin tyngdpunkt.

Efter 1993 var listan asymmetrisk. Två receptorer, en enda känd kroppsegen molekyl. En sådan obalans är i praktiken en arbetsuppgift: antingen delar de två receptorerna på samma ligand, eller så finns det mer än en ligand att hitta. Frågan hängde kvar i två år.

Det är också värt att notera vad namnen CB1 och CB2 gör i efterhand. De numrerar upptäcktsordning, inte betydelse. Numret ett tillhör den receptor som klonades 1990 [2] och numret två den som karakteriserades 1993 [4], och det är hela grunden för siffrorna.

Delarna som låg på bordet när 1995 var slut

1995: samma molekyltyp i två arbeten

Den andra kroppsegna liganden kom 1995. Sugiura med kollegor beskrev 2-arachidonoylglycerol som en möjlig kroppsegen ligand till kannabinoidreceptorn i hjärnan [5]. Samma år redovisade Mechoulam med kollegor en förening av samma typ [6]. Två arbeten från samma år pekar alltså mot samma sorts molekyl.

Kortformen är 2-AG. Uppbyggnaden skiljer sig från anandamidens. Båda utgår från arakidonsyra, men 2-AG är kopplad till en annan kemisk partner än den anandamid bär [6]. Samma utgångsmaterial, olika andra halva. Två molekyler som passar mot samma receptorer utan att vara varandras kopior.

Ordet möjlig i 1995-formuleringen är ingen artighet [5]. Så skrivs ett fynd när bindningen är visad och den vidare rollen ännu står öppen. Det är samma återhållsamhet som gör de tidiga publikationerna läsbara i dag: de säger exakt så mycket som mätningarna räckte till.

Fem årtal som ligger kvar i orden

Vid slutet av 1995 såg dellistan ut så här: två receptorer, två kroppsegna ligander, och ett rimligt skäl att beskriva systemet utan att gå via plantan. Kroppen har egna molekyler och egna receptorer för dem, och växtämnet blev därmed ett jämförelseobjekt snarare än utgångspunkten.

Vokabulären fungerar som avlagringar. Växtämnet fick sitt namn 1964 [1], receptorn 1990 [2], den första kroppsegna liganden 1992 [3], den andra receptorn 1993 [4] och den andra liganden 1995 [5]. Läser man orden i den ordningen får man historiens ordning gratis.

Namnet endokannabinoid säger samma sak, bara kortare. Anandamid och 2-AG är döpta efter formlikheten med ett växtämne, inte efter sitt ursprung [3][5].

Därför blandar dagens ordlistor två slags namn. Cannabinoider är ett gruppnamn med rötter i både växtkemi och receptorbiologi. Terpener räknas som en egen grupp i växtmaterialet och hör inte till den historia som beskrivs här. Frågan om skillnaden mellan THC och CBD är i grunden kemisk och går tillbaka till att strukturerna är kända [1]. Hur ett extrakt tas fram, till exempel med CO2-extraktion, hör till tillverkning. Vad som står i en flaska eller i en förpackning med CBD Kapslar 2.0 läser man i satsrapporten, och inte i publikationerna från nittiotalet.