CYP450: enzymy, które przetwarzają kannabidiol

Wieczór, telefon w dłoni i skrót CYP450

Scena: jedno hasło bez wyjaśnienia

Herbata zdążyła wystygnąć. Na ekranie otwarty tekst o kannabidiolu, w środku jedno zdanie o przemianie w wątrobie, a zaraz pod nim skrót CYP450. Bez przypisu, bez rozwinięcia. Tak wygląda pierwsze spotkanie z tą nazwą u większości osób: przypomina numer katalogowy części zamiennej i sam z siebie nic nie podpowiada.

Rozwinięcie jest krótkie. CYP to oznaczenie nadrodziny cytochromu P450, czyli nie jednego białka, a całej rodziny enzymów. Przeglądy farmakokinetyczne przypisują tej rodzinie główną trasę utleniania oraz udział w przemianie znacznej części powszechnie stosowanych substancji czynnych [1]. To wystarczający powód, żeby skrót wracał w tekstach o kannabidiolu.

Litera, cyfra, litera, cyfra

Oznaczenia z tej rodziny czyta się kawałkami, od lewej strony. CYP3A4 rozkłada się na rodzinę 3, podrodzinę A oraz izoformę 4. CYP2C19 to rodzina 2, podrodzina C, izoforma 19. Trzy informacje zapisane w kilku znakach.

Taki zapis jest adresem, nie oceną. Większa cyfra nie oznacza enzymu ważniejszego od pozostałych, porządkuje tylko miejsce białka w wykazie nadrodziny. Dwa oznaczenia różniące się jednym znakiem mogą dotyczyć enzymów z osobnych rodzin, a nie bliskich sąsiadów. I odwrotnie: kiedy publikacja podaje pełne oznaczenie izoformy, wskazuje jedno konkretne białko, a nie zbiorczą grupę [2]. Ta precyzja ma następstwo praktyczne przy porównywaniu dwóch prac, bo cała rodzina i pojedyncza izoforma to dwa różne poziomy opisu.

Oznaczenie z 2011 roku i materiał, na którym je wykonano

Mikrosomy wątrobowe, czyli co leżało w naczyniu

Praca Jianga i współpracowników z 2011 roku miała jeden cel: wskazać, które enzymy cytochromu P450 odpowiadają za metabolizm kannabidiolu [2]. Materiał podano wprost. Ludzkie mikrosomy wątrobowe, czyli subkomórkowe fragmenty tkanki wątroby, w których enzymy rodziny P450 pozostają czynne.

To zestaw laboratoryjny, nie organizm w całości. Taki układ pozwala mierzyć przemiany cząsteczki poza ciałem i sprawdzać, która izoforma bierze w nich udział. Zaletą jest kontrola warunków oznaczenia. Ograniczeniem jest zakres tego, co z naczynia da się przenieść na człowieka. Dlatego wynik takiego doświadczenia zapisuje się jako identyfikację trasy przemiany. Bez tego rozróżnienia mapa łatwo zamienia się w pomiar.

Dwie izoformy na pierwszym planie

Wynik jest zwięzły i właśnie dlatego bywa rozciągany. Do zmierzonych przemian kannabidiolu największy udział wniosły CYP3A4 oraz CYP2C19, a pozostałe izoformy uczestniczyły w mniejszym stopniu [2]. Tyle stoi w zapisie.

Nie ma tam liczby opisującej, jaka część cząsteczki idzie którą trasą w organizmie, ani tempa u konkretnej osoby. Są nazwy, jest podział na udział większy i mniejszy, jest materiał. Warto zauważyć jeszcze jedno: dwie izoformy z pierwszego planu należą do dwóch osobnych rodzin, 3 oraz 2. Zapis CYP3A4 i CYP2C19 nie opisuje więc dwóch wariantów jednego białka, tylko dwa różne enzymy spotkane przy tej samej cząsteczce [2].

Wspólna trasa i słowo interakcja

Tu zaczyna się część, o którą pyta się najczęściej. Przegląd z 2018 roku zapisuje zasadę ogólną: korzystanie przez dwie substancje z tej samej trasy przemiany stanowi podstawę dla interakcji farmakokinetycznej między nimi [1]. Zasada, nie pomiar. W tym zdaniu nie ma ani nazw, ani wielkości, ani kierunku zmiany. Ta sama izoforma może brać udział w przemianie więcej niż jednej cząsteczki, i na tym opiera się cytowany zapis [1]. Stąd wątroba i cytochrom P450 sąsiadują w jednym akapicie z kannabidiolem, nie z powodu jednego opisanego zestawienia, tylko z powodu wspólnego szlaku enzymatycznego [1][2].

Co zapisano, a co zostało otwarte

Publikacja z 2018 roku podaje mechanizm w postaci reguły, bez tabeli konkretnych par [1]. Praca z 2011 roku podaje nazwy izoform i materiał, bez wielkości u człowieka [2]. Te dwa zdania stoją obok siebie i razem wyznaczają zakres, który da się powtórzyć bez dopisywania własnych wniosków. Pytanie o jedno konkretne zestawienie dwóch substancji wychodzi poza zakres obu cytowanych prac. Kolejność odczytu jest tu istotna: najpierw materiał i metoda, potem nazwy enzymów, na samym ostatnim miejscu wielkości. Piśmiennictwo zatrzymuje się przed tym trzecim punktem [1][2].

Granice tego, co zmierzono

Naczynie laboratoryjne a organizm

Mikrosomy pokazują, które enzymy przeprowadzają przemianę. Nie pokazują, ile jej zachodzi w żywym organizmie ani jak rozkłada się to w czasie [2]. Mapa trasy, bez skali.

To rozróżnienie gubi się w streszczeniach, w których nazwa izoformy zamienia się w zdanie o skali zjawiska u człowieka. W pracy z 2011 roku takiego zdania nie ma [2]. Jest wykaz enzymów, jest opis materiału, jest podział udziału. Brak liczby nie jest wynikiem przeciwnym, jest brakiem wpisu w tej rubryce.

Nierówny zbiór danych z ludzi

Systematyczny przegląd Millara i współpracowników z 2018 roku podsumował farmakokinetykę kannabidiolu u ludzi i opisał ten zbiór jako nierówny: dane rozkładają się nierówno między drogami podania oraz formatami, a w opublikowanym piśmiennictwie zostają istotne luki [1].

Dlatego droga podania prowadzona jest w osobnym wierszu, a nie uśredniana z innymi. Format doustny, format na skórę i pozostałe trasy zapisuje się rozdzielnie [1]. Przy zbiorze o takim rozkładzie każde zbiorcze zdanie z jedną liczbą brzmi mocniej niż podstawa, na której stoi.

Od skrótu do rubryk na opakowaniu

Kartonik w dłoni nie zawiera nazwy izoformy. Zawiera inne rubryki, i te da się sprawdzić przed otwarciem: nazwę ekstraktu, nośnik, sumę kannabinoidów zadeklarowaną dla opakowania oraz numer partii. Numer partii łączy sztukę z dokumentem, w którym niezależne laboratorium podaje zawartość kannabinoidów, w tym THC, dla tej właśnie serii. Enzymy z takiego raportu nie wynikają i nie taka jest jego rola. W katalogu Cibdol raport powstaje dla każdej partii, a olejki oraz kapsułki CBD prowadzone są według tego samego porządku oznaczeń, od 2014 roku.

Formaty doustne w jednym wierszu

Zapytania sąsiadujące z tym tematem dotyczą zwykle formatu, nie enzymu. Kapsułki CBD, olej konopny w kapsułkach, olejek pełne spektrum, ekstrakcja CO2, terpeny w składzie receptury. To pytania o skład i o dokument partii, prowadzone osobno od identyfikacji izoform [2]. Droga podania oraz format są w przeglądzie z 2018 roku zapisane jako osobne zmienne [1]. Nazwa izoformy pozostaje natomiast ta sama, niezależnie od tego, czy kannabidiol pochodzi z butelki z zakraplaczem, czy z kapsułki [2].

Ten temat rozłożony na punkty

Wszystko, co da się dziś powtórzyć bez dopisywania, mieści się w kilku wierszach. Poniżej te wiersze, jeden pod drugim, w zakresie dwóch cytowanych publikacji.

• CYP450: skrót nadrodziny cytochromu P450, rodzina enzymów, nie jedno białko.
• CYP3A4: rodzina 3, podrodzina A, izoforma 4.
• CYP2C19: rodzina 2, podrodzina C, izoforma 19.
• Rodzinie P450 przeglądy farmakokinetyczne przypisują główną trasę utleniania oraz udział w przemianie znacznej części powszechnie stosowanych substancji czynnych [1].
• Mikrosomy wątrobowe: subkomórkowe fragmenty tkanki wątroby, w których enzymy P450 pozostają czynne.
• Praca z 2011 roku: cel to wskazanie enzymów cytochromu P450 dla metabolizmu kannabidiolu, materiał to ludzkie mikrosomy wątrobowe [2].
• Największy udział w zmierzonych przemianach: CYP3A4 oraz CYP2C19, pozostałe izoformy w mniejszym stopniu [2].
• Przegląd z 2018 roku: dane z ludzi rozłożone nierówno między drogami podania i formatami, istotne luki w opublikowanym piśmiennictwie [1].
• Wspólna trasa przemiany jako ogólna podstawa interakcji farmakokinetycznej między substancjami [1].