Karyofylleeni: mausteinen terpeeni ja CB2-reseptori

Kaksi reseptoria, yksi seskviterpeeni

Maustehylly vieressä, vuoden 2008 raportti ruudulla

Ilta, keittiön pöytä, kone auki. Ruudulla on tutkimusryhmän raportti vuodelta 2008, ja yhden molekyylin kohdalla lukee kaksi asiaa peräkkäin. Ensin luokitus: seskviterpeeni. Sitten havainto: sama yhdiste sitoutuu suoraan yhteen kahdesta tunnetusta kannabinoidireseptorista [1]. Kädenmitan päässä on maustehylly. Yhteyttä näiden kahden välillä ei näe heti, ja se avautuu vasta perustelun kohdalla: karyofylleeni on yleinen ainesosa ruokakasveissa, ja juuri siksi ryhmä luki sen julkaisussaan ravinnosta saatavaksi kannabinoidiksi [1].

Nimitys sanoo kaksi asiaa samalla kertaa. Mistä yhdistettä saadaan. Mihin se kiinnittyy. Ennen vuotta 2008 kumpikaan puoli ei ollut tavallista lukemista kannabinoidien parissa, sillä karyofylleeni oli kirjattu ihan toiseen kirjallisuuteen: makuihin, tuoksuihin ja eteeristen öljyjen analyyseihin. Kaksi tutkimusalaa, kaksi hakemistoa, eikä yhteisiä sivuja.

Mitä seulonta näytti kahden reseptorin kohdalla

Kannabinoidireseptoreita vasten tehdyssä seulonnassa tulos jakautui jyrkästi kahtia. CB2:n kohdalla mitattiin nanomolaarinen affiniteetti, eli sitoutuminen tapahtui hyvin pienillä pitoisuuksilla, ja yhdiste kirjattiin täysagonistiksi [1]. Täysagonisti on farmakologian termi: reseptori aktivoituu koko sillä asteikolla, joka koeasetelmassa on mitattavissa. CB1:n kohdalla, samassa työssä ja samoissa olosuhteissa, affiniteettia ei mitattu lainkaan [1].

Tässä on koko kirjauksen ydin, ja se mahtuu yhteen riviin. Kaksi reseptoria, kaksi erilaista farmakologiaa, yksi niistä kiinnittyneenä [1]. CB1 on se reseptori, joka on keskeinen THC:n farmakologiassa, joten CB2:n puolelta mitattu aktiivisuus ei siirry samaksi asiaksi [1]. Lyhyt vastaus kysymykseen kulkee näin: terpeeni, joka raportoivan tutkimuksen mukaan käyttäytyy kannabinoidin tavoin yhdellä reseptorilla [1].

Sanamuoto on tässä tärkeä. Raportti nimeää reseptorin, mittausluokan ja aktivaation asteen, eikä sano niiden ulkopuolelta mitään [1]. Se, mikä jää julkaisussa sanomatta, jää sanomatta myös tällä sivulla.

Ennen raporttia nimi kuului makuaineiden puolelle

Karyofylleeni oli kemialliselta luokitukseltaan seskviterpeeni jo pitkään ennen vuotta 2008, ja tuo luokitus pätee edelleen. Kiinnostus yhdisteeseen tuli kolmelta suunnalta: makuainekemisteiltä, hajusteiden tekijöiltä ja eteeristen öljyjen analytiikasta. Nämä ovat ammattikuntia, jotka lukevat kromatogrammia eivätkä reseptorikarttaa. Vuoden 2008 raportti on se kohta, jossa yksi nimi siirtyi luettelosta toiseen ilman että vanha luokitus katosi mihinkään [1]. Kannattaa sanoa se suoraan: luokitus ei vaihtunut, siihen tuli rivi lisää.

• Luokitus ennen vuotta 2008: seskviterpeeni, eli terpeenien ryhmän sisällä oma kokoluokka, joka määräytyy hiilirungon koosta.
• Kiinnostuksen lähteet samalta ajalta: makuainekemistit, hajustealan tekijät ja eteeristen öljyjen analyysi, kaikki tuoksun ja maun puolelta.
• Vuonna 2008 kirjattu havainto: suora sitoutuminen yhteen kahdesta tunnetusta kannabinoidireseptorista, ei välillinen tai oletettu reitti [1].
• Perustelu sille, että julkaisu luki yhdisteen ravinnosta saatavaksi kannabinoidiksi: se on yleinen ainesosa ruokakasveissa, ja ilmaus kulkee otsikossa asti [1].
• Se, mikä ei muuttunut: seskviterpeeniluokitus, tuoksuprofiilin analytiikka ja sanan terpeeni merkitys kemiassa.
• Se, mikä muuttui: karyofylleeni alkoi esiintyä myös kannabinoidireseptoreita koskevissa kirjauksissa, oman rivinsä verran [1].

Selektiivisyys: yksi alatyyppi, ei toinen

Farmakologiassa selektiivisyydelle on tarkka merkitys: aktiivisuutta yhdellä reseptorialatyypillä ja käytännössä ei lainkaan toisella. Vuoden 2008 mittausten perusteella karyofylleeni on juuri tällainen tapaus, ja tämä on syy siihen, että yhdisteestä puhutaan nimenomaan CB2:n yhteydessä eikä yleisesti kannabinoidireseptoreista [1]. Samassa työssä mentiin koeputkea pidemmälle. Suun kautta annetulla beeta-karyofylleenillä havaittiin prekliinisissä malleissa reseptoririippuvaisia vasteita, ja samat vasteet puuttuivat malleista, joista CB2 oli poistettu [1]. Tuo verrokkiasetelma on syy sille, että reseptori mainitaan kirjauksessa nimeltä eikä arvauksena.

• Selektiivisyys pähkinänkuoressa: mitattavaa aktiivisuutta CB2:lla, ei mitattavaa affiniteettia CB1:llä, molemmat samasta tutkimuksesta [1].
• Affiniteetin luokka CB2:lla: nanomolaarinen, eli sitoutuminen tapahtuu pienillä pitoisuuksilla [1].
• Aktivaation aste: täysagonisti, ei osittainen agonisti [1].
• Antoreitti prekliinisissä kokeissa: suun kautta annettu yhdiste [1].
• Kontrolli, joka sitoo vasteen reseptoriin: vasteet puuttuivat malleista, joista CB2 oli poistettu [1].
• Rajaus, joka kuuluu jokaiseen sitaattiin: CB2:sta kirjattu aktiivisuus ei ole sama asia kuin CB1:n kautta kuvattu farmakologia [1].

Karyofylleenin kirjatut kohdat numeroituna

1. Luokitus on pysynyt paikallaan: karyofylleeni on seskviterpeeni, ja tämä oli sen paikka kemian luetteloissa jo kauan ennen kannabinoidireseptoreita koskevaa raporttia.
2. Vuoden 2008 tutkimusryhmän raportti kirjasi suoran sitoutumisen yhteen kahdesta tunnetusta kannabinoidireseptorista, eli reseptori on nimetty eikä pääteltävissä [1].
3. CB2:n kohdalla mittaus antoi nanomolaarisen affiniteetin, ja aktivaation asteeksi kirjattiin täysagonisti, ei osittainen agonisti [1].
4. CB1:n kohdalla samassa seulonnassa ei mitattu affiniteettia lainkaan, ja tämä puuttuva luku on kirjauksena yhtä olennainen kuin CB2:n arvo [1].
5. Farmakologian sana tälle kuviolle on selektiivisyys: aktiivisuutta yhdellä reseptorialatyypillä, käytännössä ei lainkaan toisella, ilman muita ehtoja.
6. Prekliinisissä malleissa suun kautta annettu beeta-karyofylleeni antoi reseptoririippuvaisia vasteita, jotka puuttuivat malleista, joista CB2 oli poistettu [1].
7. Nimityksen perustelu on kasviperäinen: yhdiste on yleinen ainesosa ruokakasveissa, ja tuo ilmaus kulkee julkaisun otsikkoon asti [1].
8. Beeta-etuliite erottaa vuoden 2008 tutkimuksen bisyklisen molekyylin sen sukulaisyhdisteistä, joten etuliite on osa tunnistetta eikä pelkkä muotoilu.
9. Kiehumispiste asettuu ilmanpaineessa noin 254-262 asteeseen ja alennetussa paineessa selvästi alemmas, mistä syntyy kirjallisuuden tislauslukujen hajonta.
10. Sana kannabinoidi kattaa määritelmänä myös elimistön omat anandamidin ja 2-AG:n, joista kumpikaan ei ole rakenteeltaan THC:n kaltainen.
11. Tuon määritelmän ja vuoden 2008 raportin perusteella karyofylleeni täyttää ehdon CB2:n kohdalla, ja rajaus koskee vain tuota reseptoria [1].
12. Vuoden 2011 katsaus kokosi yksittäisistä terpeeneistä kirjatut tiedot ja esitti ehdotuksen fytokannabinoidi-terpenoidisynergiasta uskottavien vuorovaikutuskohtien kanssa [2].

Määritelmän reunat ja kaksi varausta

Anandamidi, 2-AG ja se, mitä sana kannabinoidi kattaa

Kysymys nousee heti, kun terpeeni ja kannabinoidi pannaan samaan lauseeseen. Määritelmä ei vaadi THC:n kaltaista rakennetta, ja sen näkee helpoimmin elimistön omista molekyyleistä: anandamidi ja 2-AG luetaan kannabinoideihin, eikä kumpikaan muistuta rakenteeltaan THC:tä. Ryhmä määrittyy siis reseptorifarmakologian kautta, ei molekyylin ulkomuodon perusteella. Tuon määritelmän ja vuoden 2008 raportin perusteella karyofylleeni täyttää ehdon CB2:n kohdalla [1]. Yhtä tärkeää on se toinen puoli: sama tutkimus ei mitannut CB1-aktiivisuutta lainkaan, joten CB2:sta kirjattu aktiivisuus ei tarkoita samaa farmakologiaa kuin CB1:n kautta kuvattu [1]. Sana kannabinoidi kulkee hakukentässä myös yhdyssanassa synteettiset kannabinoidit, ja se on aivan eri nimiryhmä kuin kasvista mitatut terpeenit. Nimien sekoittaminen on tässä aiheessa tavallisin virhe, ja se korjautuu pitämällä reseptori ja molekyyliperhe erillään.

Beeta-etuliite ja lämpötila, jolla on ehto

Etuliite beeta ei ole koriste. Se erottaa vuoden 2008 tutkimuksen bisyklisen molekyylin sen lähisukulaisista, joita samasta kasvimateriaalista tavataan, ja siksi tarkka kirjaus on beeta-karyofylleeni eikä pelkkä karyofylleeni. Toinen varaus koskee numeroita. Kiehumispiste on ilmanpaineessa noin 254-262 astetta, mutta alennetussa paineessa selvästi alempi, joten kirjallisuudesta löytyvät tislausluvut hajoavat laajalle. Lämpötila ei siis ole yksi piste vaan luku ja sen ehto. Kun jossain lukee pelkkä arvo ilman painetta, lukema on vertailuun kelvoton. Pyöristys pysyy myös pyöristyksenä: sana noin kuuluu merkintään.

Vuoden 2011 ehdotus ja se, mihin tämä kirjaus pysähtyy

Vuoden 2008 havainto putosi keskelle avointa keskustelua. Kysymys oli ja on, kuinka paljon terpeenit ovat mukana kokokasviuutteen aktiivisuudessa verrattuna kannabinoideihin yksin. Karyofylleeni tuli tähän keskusteluun poikkeuksellisen konkreettisena tapauksena, koska sen kohdalla reseptori on nimetty ja affiniteetti mitattu [1]. Useimmilla muilla nimillä keskustelu jää yleisemmälle tasolle.

Ethan Russon katsaus vuodelta 2011 kokosi yksittäisistä terpeeneistä kirjatut tiedot yhteen ja esitti ehdotuksen fytokannabinoidi-terpenoidisynergiasta, mukana luettelo uskottavista vuorovaikutuskohdista [2]. Tuo ehdotus on nykyisen entourage-keskustelun lähtökohta, eli sen keskustelun, jossa kasvin yhdisteitä tarkastellaan yhdessä eikä yksi kerrallaan [2]. Ehdotus on ehdotus. Katsaus kirjaa sen sellaisena, ja niin kirjataan täälläkin.

Käytännössä tämä näkyy siinä, miten aihe rajautuu. Vuodesta 2014 työtapa on pysynyt samana: kerrotaan mitä tutkimuksissa on raportoitu, nimetään julkaisu ja vuosi, ja pysähdytään siihen, mihin todistusaineisto loppuu. Terpeeni ja kannabinoidit ovat tässä kaksi eri nimiryhmää, jotka esiintyvät samassa kasvikudoksessa ja samassa keskustelussa, mutta niiden mittaukset kirjataan erikseen.

Hakukentässä tämän nimen viereen osuu usein CBD-öljy, koska terpeenien nimet luetaan samoista taulukoista kuin kannabinoidien nimet. Yhtä usein vierellä on cbd laillisuus, joka on kokonaan oma kysymyksensä ja jolla on omat lähteensä. Tämä sivu vastaa yhteen asiaan: mitä karyofylleenistä ja CB2:sta on kahdessa julkaisussa kirjattu [1][2].