¿Cuándo se descubrieron los cinco cannabinoides principales?

Una etiqueta de aceite de CBD de espectro completo reúne varios nombres en la misma línea: CBD, CBG, CBC, CBN. Leídos así, seguidos y en el mismo cuerpo de letra, los cinco parecen contemporáneos.

No lo son. El primero se aisló en 1899. El último de los cinco se describió en 1966. Y la parte biológica del asunto, la que explica dónde actúan esas moléculas, llegó bastante después.

El primer cannabinoide que alguien consiguió aislar

Un artículo de 1899 y un nombre que todavía se usa

El registro empieza con el cannabinol. En 1899, el trabajo de Wood y sus colaboradores describió ese compuesto y le puso nombre [1]. Es el primer cannabinoide aislado del que existe constancia publicada, y la frase se lee con demasiada tranquilidad: aquello ocurrió cuatro años antes del primer vuelo propulsado de los hermanos Wright.

Conviene detenerse en la fecha. En 1899 nadie hablaba de una familia de cannabinoides, porque el cannabinol era el único miembro conocido. No había un contexto en el que situarlo, ni otras moléculas emparentadas con las que compararlo, ni una pregunta biológica formulada a la que ese compuesto pudiera responder. Había una sustancia obtenida de una planta, un nombre y una publicación que lo sostenía [1].

Esa es exactamente la clase de afirmación que resulta fácil de subestimar. Hoy el nombre de un cannabinoide se escribe en una caja sin pensarlo. En 1899, escribirlo por primera vez exigía separar una sustancia definida de una mezcla vegetal complicada y presentarla como entidad propia, con pruebas al lado.

Lo que permitía y lo que impedía el instrumental de la época

Aislar un compuesto y establecer su estructura son dos trabajos distintos, y en 1899 solo el primero estaba al alcance. El instrumental de entonces explica las dos caras del asunto: hizo posible aquel aislamiento y, al mismo tiempo, marcó dónde se detenía lo que podía afirmarse por escrito. Se podía obtener una sustancia, purificarla y nombrarla. Fijar cómo estaban dispuestos sus átomos era otra pregunta [1].

Los métodos cambiaron bastante en el tramo siguiente. Hacia los años treinta, la química de separación e identificación ya no era la que había recibido aquel primer artículo, y esa diferencia es la que hace posible lo que ocurre en 1940 [2]. Las dos cosas se entienden juntas: la fecha temprana del cannabinol se sostiene sobre lo que se podía hacer en un laboratorio de 1899, y la espera hasta la estructura del cannabidiol se explica por lo que todavía no se podía hacer.

Esa distinción sirve para leer el resto de la lista. Cada fecha responde a una pregunta concreta: quién obtuvo la sustancia, quién describió su estructura, quién encontró el sitio al que se une. Tres preguntas distintas y, en el caso de estos cinco compuestos, tres momentos históricos que no coinciden.

La cronología completa, año por año

Tres de los cinco salieron del mismo esfuerzo continuado

En 1964, Gaoni y Mechoulam publicaron el aislamiento de un constituyente activo, su estructura y una síntesis parcial, todo en el mismo artículo [3]. Esa acumulación dice bastante del momento en que se escribió.

Antes hay una espera larga. Desde el trabajo de Adams de 1940 hasta el de 1964 pasaron veinticuatro años en los que ese constituyente siguió sin identificar [2][3]. Después la lista se completa deprisa: el cannabigerol quedó caracterizado dentro del mismo programa [3] y, en 1966, los dos mismos autores presentaron el cannabicromeno como nuevo principio activo de una resina de cannabis [4].

El recuento es llamativo. Tres de los cinco cannabinoides principales están descritos por un solo esfuerzo de investigación y en una sola década [4]. La razón no está en el talento, sino en la mesa de trabajo.

• Desde los años cincuenta, la cromatografía en capa fina y la cromatografía de gases cambiaron la escala del tiempo: separar los componentes de una mezcla vegetal pasó a ser cuestión de horas, cuando antes se contaba en semanas de trabajo manual.
• La resonancia magnética nuclear y la espectrometría de masas aportaron información estructural de forma directa, y además a partir de muestras pequeñas. Eso importa cuando el compuesto que se busca aparece en la planta en cantidades reducidas.
• La consecuencia se lee en las fechas de la tabla: tres de los cinco compuestos principales quedaron descritos en el intervalo de una década, algo que no había ocurrido en los sesenta y cinco años anteriores [4].
• Los veinticuatro años previos a 1964 no fueron un tiempo perdido. Fueron los años en los que la pregunta ya estaba formulada y las técnicas que la resolverían todavía no existían en el laboratorio [2][3].
• Por eso el orden de esta lista habla tanto del instrumental disponible como de la planta. Una fecha de aislamiento es, en buena medida, la fecha en que apareció la herramienta capaz de conseguirlo.

El elemento joven de este expediente es biológico

Hasta 1990, todo lo publicado sobre estos compuestos respondía a una sola clase de pregunta. Una estructura dice qué es una molécula: cuántos átomos tiene, cómo están unidos, en qué se distingue de la de al lado. No dice a qué se une dentro de un organismo.

Esa segunda pregunta quedó abierta durante mucho tiempo, y se cerró en parte en 1990, cuando Matsuda y sus colaboradores publicaron la estructura de un receptor cannabinoide junto con la expresión funcional de la secuencia clonada [5]. Ese receptor es el que hoy se llama CB1 [5]. La clonación de genes y la expresión funcional solo se volvieron procedimientos habituales en los años ochenta, de modo que antes la pregunta se podía plantear pero no responder. Ahí está el motivo del tramo largo que separa 1966 de 1990.

El patrón general se resume en pocas palabras: primero la química, después la biología [5]. Y la parte joven del asunto no es la química de la planta, que ya estaba en la literatura desde principios del siglo pasado, sino el conocimiento del sistema al que estos compuestos se unen.

Del receptor clonado a lo que hoy se estudia como sistema endocannabinoide

El trabajo de 1990 llegó después de décadas de moléculas descritas y sin destino conocido, y funcionó como disparador [5]. A partir de ahí empezó la búsqueda de los compuestos que el propio organismo produce, los endocannabinoides, y de las enzimas que los sintetizan y los degradan. Ese conjunto es el que se estudia con el nombre de sistema endocannabinoide.

Lo publicado después de 1990 se reparte en varias líneas: el mapa de los receptores y su reparto, los compuestos endógenos, las enzimas de síntesis y de degradación, y la farmacología de esos receptores [5]. Es un cuerpo de literatura mucho más nuevo que el de las estructuras. El receptor central se describió por primera vez en 1990 y el mapa se sigue rellenando.

Seis cautelas para leer una fecha de descubrimiento

1. Cada fecha va con su publicación detrás. Escribir el año, nombrar el trabajo que lo sostiene y no redondear una descripción parcial hasta convertirla en certeza es lo que distingue una cronología comprobable de un dato que circula sin origen. Las cinco entradas de esta página tienen fuente localizable, y esa es toda la garantía que ofrecen.
2. El orden importa: primero la química, después la biología [5]. Un compuesto podía estar aislado, nombrado y con estructura publicada mucho antes de que existiera una respuesta a la pregunta de a qué se une. Confundir las dos cosas hace que una fecha temprana parezca decir más de lo que dice.
3. La estructura del cannabidiol se publicó en 1940 [2]. La categoría de consumo y el interés normativo alrededor de ese compuesto llegaron unos setenta y cinco años más tarde. El interés actual no cambia nada de aquella química: el artículo dice lo que dice, con el material y las técnicas de su momento.
4. Un hueco en el registro no equivale a un hueco en el trabajo. Entre 1940 y 1964 la pregunta sobre el constituyente activo siguió sin respuesta [2][3], y entre 1966 y 1990 la pregunta sobre el receptor era formulable pero no resoluble [5]. Dos silencios con explicaciones distintas.
5. El expediente sigue abierto. Con el receptor central descrito en 1990 como punto de partida, el mapa de receptores, compuestos endógenos y enzimas continúa completándose [5]. Una página como esta se escribe en presente, no en pasado cerrado.
6. Los químicos de aquellos artículos trabajaban con una disciplina que sigue sirviendo hoy: aislar la afirmación, citar la fuente y señalar el punto exacto donde se acaba la evidencia. Aplicada a una cronología, esa costumbre evita el resto de los problemas.

Del artículo de 1899 a lo que se lee hoy en una caja

Palabras de etiqueta que no comparten expediente con estas fechas

Los nombres que aparecen en un envase pertenecen a varias conversaciones distintas, y conviene no mezclarlas. Los terpenos, la mención de espectro completo o la extracción CO2 describen composición y proceso de fabricación. Nada de eso forma parte de la cronología que ordena esta página, que se ocupa solo de fechas de publicación y de las fuentes que las sostienen.

Con los endocannabinoides y los receptores endocannabinoides ocurre algo parecido, aunque por otro motivo: entran en el relato a partir de 1990 y no antes, porque hasta ese año no había ninguna secuencia clonada con la que trabajar [5]. Cuando un texto sitúa el sistema endocannabinoide en la misma frase que el cannabinol de 1899, está juntando dos capítulos separados por casi un siglo de literatura. Cada uno tiene su columna, y las columnas se leen por separado.

Nuestro tramo de esta línea de tiempo empieza en 2014

Cibdol trabaja con cannabinoides desde 2014. Puesto en la escala de esta página, eso sitúa nuestra parte en el extremo reciente de una secuencia que arranca en 1899 [1]. Somos un tramo de la línea, no su origen, y decirlo así resulta más útil que cualquier adorno.

Lo que sí heredamos de esos artículos es el modo de escribir. Los nombres que hoy figuran en un aceite de CBD o en unas cápsulas de CBD existen porque alguien los aisló, los describió y publicó dónde se detenía su afirmación. Ese mismo criterio ordena estas páginas: una fecha, una fuente y una marca clara en el punto en el que la literatura deja de responder. Las cinco entradas de la tabla no necesitan más que eso.