Sistema endocannabinoide: receptores, ligandos y enzimas

Cinco años. Ese es el intervalo entre la clonación del primer receptor cannabinoide, en 1990, y la descripción del segundo candidato a ligando endógeno, en 1995 [1][4]. En un tramo tan corto quedaron fijados casi todos los nombres que hoy se repiten cuando se habla del sistema endocannabinoide.

La química del cannabis llevaba décadas de ventaja sobre su biología. Ese desfase se cerró en la primera mitad de los años noventa, y se cerró con secuencias y con moléculas aisladas, no con metáforas.

Cuatro nombres, cuatro publicaciones y lo que dejó fijado cada una

El orden real de los hallazgos, receptor a receptor

1990: una secuencia que dejó de ser una deducción

El primer receptor cannabinoide clonado se describió en 1990. Matsuda y su equipo no se quedaron en la secuencia: la expresaron en células, y ese detalle es el que cambia la categoría del hallazgo [1]. Antes había una acción farmacológica atribuida a un objetivo probable. Después hubo una molécula concreta, con una secuencia que otro laboratorio podía volver a expresar. El receptor recibió el nombre de CB1.

Ese nombre no sale de una campaña. El receptor se llamó cannabinoide porque los cannabinoides de la planta actuaban sobre él [1]. La química iba delante, como venía ocurriendo desde décadas antes. La ubicación descrita para CB1 es principalmente el sistema nervioso central, incluidas muchas zonas del cerebro. Con eso, el sistema endocannabinoide humano pasó a tener un primer domicilio conocido y una ficha con secuencia propia.

1993: un segundo receptor descrito fuera del cerebro

Tres años más tarde, Munro y colaboradores publicaron la caracterización molecular de un segundo receptor [2]. La descripción lo situaba como periférico, no central, y lo asociaba de forma principal a los tejidos inmunitarios. Se le llamó CB2.

La consecuencia se lee rápido. El sistema cannabinoide endógeno no queda encerrado en el cerebro: hay receptores en células y tejidos del lado inmunitario, fuera del sistema nervioso central. Ese paso explica buena parte del crecimiento del expediente en tan pocos años, porque abrió el campo a laboratorios que no trabajaban con tejido cerebral.

CB1 y CB2 son los receptores mejor caracterizados del sistema. No son el cuadro completo. Conviene mantener esa distinción entre lo bien descrito y lo que sigue abierto, sobre todo cuando alguien busca endocannabinoides o receptores endocannabinoides y encuentra listas escritas como si todo estuviera cerrado desde hace años.

Los dos ligandos que produce el organismo y lo que los retira

La anandamida fue el primer ligando endógeno aislado. Devane y su equipo describieron en 1992 un constituyente del cerebro que se unía al receptor cannabinoide, es decir, una molécula del propio organismo y no una llegada de fuera [3]. El nombre vino después, con raíz sánscrita: ananda [3].

En 1995, Sugiura y colaboradores presentaron el 2-araquidonoilglicerol, abreviado 2-AG, como otro candidato a ligando endógeno del receptor, a partir de tejido cerebral [4]. Segundo en el orden de aislamiento. Nada más que eso, porque la bibliografía no reparte relevancia por orden de llegada.

Un sistema de señalización no se entiende solo por lo que lo activa, también por lo que lo retira. La degradación de la anandamida transcurre principalmente por la amida hidrolasa de ácidos grasos. La del 2-AG, principalmente por la monoacilglicerol lipasa. Dos ligandos, dos rutas de salida, y un esquema que ya se puede dibujar en una servilleta.

El orden de las fechas importa por un motivo práctico: cuando una página presenta una lista de moléculas del sistema, cada entrada arrastra un año, y ese año indica cuánto tiempo lleva la comunidad científica trabajando sobre ella. Más allá de la anandamida y el 2-AG hay otros candidatos a ligando y otras enzimas todavía en caracterización.

• Anandamida: primer ligando endógeno aislado, en el trabajo de Devane y su equipo de 1992, a partir de un constituyente del cerebro [3].
• Ananda: la palabra sánscrita que está en la raíz del nombre de la anandamida [3].
• 2-AG, o 2-araquidonoilglicerol: segundo candidato a ligando endógeno del receptor cannabinoide, descrito en tejido cerebral por Sugiura y colaboradores en 1995 [4].
• Amida hidrolasa de ácidos grasos: vía principal de degradación de la anandamida.
• Monoacilglicerol lipasa: vía principal de degradación del 2-AG.
• Lo que sigue abierto: otros candidatos a ligando y otras enzimas, aún en caracterización.

GPR55 y el borde del mapa

Entre los nombres que reaparecen alrededor de CB1 y CB2 está GPR55, un receptor huérfano acoplado a proteína G. Huérfano significa algo muy concreto: su socio natural de señalización no está firmemente establecido. Los investigadores también lo examinan dentro de este terreno, y por eso figura en tantas revisiones del asunto.

Lo que no ha ocurrido es la parte formal. La propuesta se discute y GPR55 no cuenta con clasificación formal como receptor cannabinoide. Un candidato, no un miembro. Esa diferencia es justo la que se pierde cuando el tema salta de la bibliografía a un texto divulgativo escrito con prisa.

El estado de cosas, sin adornos: dos receptores bien caracterizados, dos ligandos endógenos con publicación propia, dos enzimas principales de degradación y una zona de contorno donde entran otros candidatos. Quien lea sobre el sistema cannabinoide con esa cuadrícula en la cabeza separa sin dificultad un dato fechado de una extrapolación.

Del vocabulario de la investigación al informe de un lote

En un envase se leen palabras de otra familia: aceite de CBD, cápsulas CBD, espectro completo, terpenos. En la bibliografía se leen estas: CB1, CB2, anandamida, 2-AG, amida hidrolasa de ácidos grasos. Son dos listas distintas y mezclarlas no aclara nada.

Cibdol trabaja con cannabinoides desde 2014. Cada lote queda documentado y los certificados de laboratorios externos se publican. El principio cabe en una línea: se declara lo que se puede medir y se muestra la medición. Los receptores y las enzimas pertenecen al primer vocabulario; el contenido de un frasco, al segundo.