Cómo se descubrió el sistema endocannabinoide

Una molécula con una forma fija no funciona sola. Necesita algo con lo que encaje: una superficie con un hueco de la medida adecuada. Ese requisito mecánico, y no una intuición sobre la planta, es lo que ordenó la investigación de las tres décadas siguientes.

Primero apareció la forma. Después, la proteína que la reconoce. Y más tarde, las moléculas que el propio organismo fabrica para ocupar ese mismo sitio. En ese orden, no en el contrario.

La forma llega antes que su destinatario

En 1964, Gaoni y Mechoulam publicaron el aislamiento, la estructura y la síntesis parcial del constituyente activo del hachís [1]. Ese constituyente pasó a tener nombre y, sobre todo, geometría: delta-9-tetrahidrocannabinol.

Lo que cambió ahí no fue el interés por el compuesto. Cambió el sujeto de la pregunta. Hasta entonces, el objeto de estudio era la planta, con todo lo que eso arrastra. A partir de entonces, el objeto de estudio fue una molécula con una forma descrita átomo por átomo.

Y una pregunta así deja de ser botánica. Se vuelve mecánica: qué toca exactamente esa forma.

Cuando el objeto de estudio deja de ser la planta

La diferencia es práctica, no filosófica. Un material vegetal no viaja entre grupos de investigación sin cambiar. Una estructura química, en cambio, se escribe, se publica y se reproduce en otro sitio. Por eso la síntesis parcial de 1964 [1] cuenta tanto como el aislamiento: el compuesto quedó disponible como referencia estable.

Desde ahí, cualquier candidato a receptor tenía que cumplir una condición comprobable: unirse a esa forma concreta. Y cualquier molécula fabricada por el propio organismo que resultara relevante tendría que parecerse lo bastante a ella para ocupar el mismo hueco.

La cronología que viene después se entiende mejor leída así. No como una sucesión de hallazgos sueltos, sino como una búsqueda de encaje que empieza por la pieza que ya estaba descrita.

1990: el receptor deja de ser una deducción

Un receptor se puede suponer mucho antes de tenerlo delante. Se observa que una molécula actúa a cantidades muy pequeñas, se ordena la sospecha y queda una hipótesis: hay algo con forma complementaria. Eso es una inferencia. Útil, pero imposible de manipular.

En 1990, Matsuda y su equipo describieron la estructura de un receptor cannabinoide y su expresión funcional a partir del material genético clonado [2]. Con esa publicación llegó un objeto.

Lo que hoy se nombra como receptor CB1 dejó de ser una conclusión sobre datos indirectos y pasó a ser algo que se envía, se reproduce y se comprueba en un laboratorio distinto del que lo describió.

La palabra clonación pesa más de lo que dice su definición

Clonar, aquí, significa que la secuencia queda escrita. Cualquier grupo con los medios adecuados puede producir ese receptor, expresarlo en células y observar qué moléculas se le unen y cuáles no. La consecuencia es concreta: el receptor se volvió transferible entre laboratorios.

Eso convierte una pregunta de interpretación en una pregunta de ensayo. Antes se discutía si la unión existía y con qué datos indirectos se sostenía. Después se podía medir contra un receptor definido, el mismo en un grupo y en el siguiente.

El hueco quedaba descrito. Faltaba saber quién lo ocupa cuando no hay planta de por medio.

Un ligando propio y una segunda dirección

1992: una molécula del cerebro que se une al receptor

Devane y su equipo aislaron y describieron la estructura de un constituyente del cerebro que se une al receptor cannabinoide [3]. Con eso, la lista de piezas dejó de depender del material vegetal: había una molécula de origen propio para ese hueco. Es la que la literatura llama anandamida.

El detalle químico no es un adorno. Esa molécula no pertenecía a la clase de mensajeros solubles en agua que los manuales de neurotransmisión venían describiendo como caso típico [3]. Era una clase de señal distinta. Otra química, y por tanto otras reglas de fabricación y de recorrido.

1993: una secuencia relacionada, no idéntica

Munro y su equipo publicaron la caracterización molecular de un segundo receptor cannabinoide, descrito entonces como periférico y conocido hoy como receptor CB2 [4].

La pieza decisiva está en la comparación de secuencias: relacionada con la del primer receptor, no idéntica. De ahí se sigue algo bastante concreto. La señalización cannabinoide no ocurre en un solo circuito, sino en dos como mínimo, con direcciones distintas dentro del cuerpo.

Al cerrar 1993 el cuadro estaba desigual: dos receptores emparentados y un solo ligando propio identificado. Ese desequilibrio marcó el paso siguiente.

1995: el segundo ligando, descrito por dos grupos

Sugiura y su equipo propusieron el 2-araquidonoilglicerol como posible ligando endógeno del receptor cannabinoide en el cerebro [5]. El mismo año, Mechoulam y su equipo describieron un compuesto del mismo tipo [6]. Dos publicaciones, un compuesto que suele abreviarse como 2-AG.

Conviene mirar de qué está hecho. El 2-AG se construye sobre ácido araquidónico, igual que la anandamida, pero unido a un socio químico distinto del que lleva aquella. Misma base grasa, otra pieza acoplada. Ese parecido explica por qué las dos moléculas encajan en el mismo tipo de receptor, y la diferencia explica por qué se cuentan como entradas separadas.

Un solo hallazgo puede quedarse en anécdota. Dos moléculas propias, con la misma base y distinta terminación, ya dibujan una familia. A partir de 1995 la conversación deja de ser sobre una excepción y pasa a ser sobre un conjunto: receptores emparentados de un lado, ligandos emparentados del otro.

Y hay un cambio de estatus que no depende de ningún experimento nuevo. Mientras solo se conocían el compuesto de la planta y un receptor, seguía siendo razonable leer todo el asunto como una curiosidad farmacológica. Con dos receptores y dos ligandos endógenos, la lectura razonable se invierte: lo que hay descrito es un sistema de señalización propio, en el que la molécula del hachís entra porque su forma coincide, no porque el sistema exista por ella.

El inventario a finales de 1995

A finales de 1995, la lista de piezas se podía escribir sin adornos: dos receptores cannabinoides, dos ligandos endógenos y un motivo plausible para describir el conjunto sin recurrir a la planta. Nada más, y ya bastante.

Esa es la razón por la que muchas revisiones sitúan ahí el momento en que el sistema endocannabinoide empieza a tratarse como objeto de estudio con nombre propio. No porque quedara resuelto, sino porque el mínimo estaba cubierto: un tipo de señal, unos receptores que la reconocen y varias direcciones distintas dentro del cuerpo.

El vocabulario conserva el orden de llegada como un registro fósil. Cada término entró en la literatura en un año concreto, y ese año explica por qué el nombre del conjunto remite a una planta y no a una función:

• 1964: el compuesto de la planta, con estructura y síntesis parcial publicadas [1]
• 1990: el primer receptor, descrito y clonado [2]
• 1992: el primer ligando endógeno, aislado del cerebro [3]
• 1993: el segundo receptor, caracterizado como periférico [4]
• 1995: el segundo ligando, publicado por dos grupos en paralelo [5][6]

Un nombre que guarda el orden en que se descubrió

Cannabinoide desde dentro: lo que fija el prefijo

Endocannabinoide, leído literalmente, dice cannabinoide desde dentro. El prefijo señala la procedencia y la raíz señala el parecido. Ahí está toda la historia comprimida en una palabra.

Y hay un detalle que suele pasar desapercibido. La anandamida y el 2-AG no se clasificaron como cannabinoides por su origen, que es el propio organismo, sino por el parecido de su forma con el compuesto descrito en 1964 [1][3][5]. El criterio fue geométrico. La palabra quedó fijada por la pieza que se conocía antes.

Dos vocabularios que comparten raíz sin decir lo mismo

Los términos de estas publicaciones nombran estructuras y moléculas: receptores endocannabinoides, ligandos endógenos, secuencias comparadas. Es el vocabulario que también aparece cuando se habla de sistema cannabinoide endógeno o de sistema endocannabinoide humano, todos ellos nombres del mismo conjunto de piezas.

En una etiqueta de aceite CBD o de cápsulas CBD figuran palabras de otra lista, como cannabinoides o terpenos, que designan lo que hay dentro del envase. Comparten raíz con las anteriores y responden a preguntas distintas.

Las cinco publicaciones citadas aquí se detienen donde se detienen: moléculas aisladas, estructuras resueltas, secuencias comparadas y años de publicación [1][2][3][4][5][6]. El resto de la historia se escribió después.